【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物，具体为一种制备ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法。
技术介绍
1、ulotaront，化学名为(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐，是由sunovion pharmaceuticals inc.研发的一种双重激动剂，主要通过痕量胺相关受体1(taar1)和5-羟色胺1a型(5-ht1a)受体发挥作用。ulotaront正处于精神分裂症、广泛性焦虑障碍等多种精神疾病的临床研究阶段。与当前临床使用的非典型抗精神分裂症药物不同，ulotaront不与多巴胺2(d2)、5-ht2a受体结合，因此不会导致d2相关锥体外系反应和内分泌相关副作用。
2、现有的专利技术专利(wo 2019/161236a1)公布的方法：噻吩-3-乙醇(sm1)、甲氨基乙醛缩二甲醇(sm2)在三氟甲磺酸(tfoh)条件下环合反应，得到(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺三氟甲磺酸盐，经过游离、(r)-扁桃酸拆分、丙酮精制得(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺(r)-扁桃酸盐，然后经游离、成盐酸盐得到ulotaront(化合物1)，总收率：14％，拆分收率：26.5％。原研工艺中通过(r)-扁桃酸拆分时析晶较困难，拆分效率较低，所以有必要开发出易操作、拆分效率更高的工艺路线，为此提供了一种制备ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法。
技术实现思路>
1、本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种制备ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法，以解决上述
技术介绍
提出的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种制备ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法，包括以下几个步骤：
3、
4、步骤一：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺与l-酒石酸成盐得到(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺l-酒石酸盐的粗品；
5、步骤二：将(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺l-酒石酸盐的粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，过滤、洗涤得化合物3；
6、步骤三：化合物3在碱性条件下游离，经溶剂萃取得(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基；
7、步骤四：(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基在溶剂中加入hcl生成化合物1：ulotaront。
8、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤一中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2的质量比为5-25：1。
9、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤一中所述的l-酒石酸与化合物2的使用当量选自0.2-0.5。
10、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤二中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺l-酒石酸盐粗品的质量比为5-40：1。
11、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤三中所述碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或组合。
12、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤三的碱游离按照如下进行：化合物3和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节ph值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液，有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基。
13、作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤三和步骤四中所述的溶剂选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3的质量比为5-25:1。
14、一种制备ulotaront对映异构体的手性拆分方法，包括以下几个步骤：
15、
16、s1：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺与d-酒石酸成盐得到(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺d-酒石酸盐粗品；
17、s2：(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺d-酒石酸盐粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，抽滤、洗涤得到化合物3’；
18、s3：化合物3’在碱性条件下游离，经溶剂萃取得到(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基；
19、具体为：化合物3’和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节ph值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基；
20、s4：(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺碱基在溶剂中加入hcl生成化合物1’：(r)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐。
21、作为本专利技术的一种优选技术方案，s1中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2’的质量比为5-25：1；d-酒石酸与化合物2’的使用当量选自0.2-0.5；
22、s2中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’粗品的质量比为5-40：1。
23、作为本专利技术的一种优选技术方案，s3中碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或其组合；
24、s3和s4中所述的溶剂均选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’的质量比为5-25:1。
25、本专利技术的有益效果是：本方法拆分收率34.2％，提本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2的质量比为5-25：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的L-酒石酸与化合物2的使用当量选自0.2-0.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品的质量比为5-40：1。
5.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在
6.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三的碱游离按照如下进行：化合物3和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节pH值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液，有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基。
7.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三和步骤四中所述的溶剂选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3的质量比为5-25:1。
8.一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
9.根据权利要求8所述的一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：
10.根据权利要求8所述的一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：S3中碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或其组合；
...【技术特征摘要】
1.一种制备ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种制备ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2的质量比为5-25：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的l-酒石酸与化合物2的使用当量选自0.2-0.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于(s)-(5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺l-酒石酸盐粗品的质量比为5-40：1。
5.根据权利要求1所述的一种制备ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三中所述碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅，薛云林，庄涛，冯宏庆，姚星宇，韩晓敏，陈雄，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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