【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工，特别涉及三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺及其制备方法。
技术介绍
1、三磷酸核苷又称核苷三磷酸(ntp)，是核苷酸的几种主要结构之一，先由嘌呤或嘧啶碱基与核糖形成核苷缩合物，核糖上的五位羟基再与三聚磷酸成脂，形成一种含有三个磷酸基团的核苷酸结构。三磷酸核苷是dna和rna的构建模块，作为基因复制、转录、转译的物质基础，也作为细胞反应的能量来源，并参与信号传导途径。
2、在现代分子生物学和医药研究中，三磷酸核苷有着广泛而重要的应用。然而，天然的三磷酸核苷通常在生物体细胞内合成，鉴于其在细胞中的重要性，三磷酸核苷的合成和降解受到生物体内部严格的控制，只有少数的三磷酸核苷可以通过生物工程的方法进行工业化生产。因此，依靠天然渠道获取的三磷酸核苷的数量显然无法满足目前市场的急切需求。
3、有关三磷酸核苷化学合成的研究已经开展并建立了多种可实施的工艺方法，目前常用的三磷酸核苷合成方法包括“一锅三步法”“水杨酸亚磷酰氯法”“磷酰胺法”等等，但由于三磷酸核苷自身及其合成原料的特殊物理化学性质，存在副反应较多、极性差异大、杂质纯化难、产物易分解等多项技术难点，需要积极研究探寻新的合成线路。但是如何设计并实施一种通用和高效的三磷酸核苷化学合成方法依然是研究的难点所在，在而且研发新合成技术的过程中，反应涉及的各种中间体及其相应的制备方法作为合成工艺的研究基础，其重要性和技术价值不言而喻。
技术实现思路
1、本专
2、一方面，本专利技术提供三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺，其特征在于，化学结构式具体如下：
3、
4、作为一种可实现的实施方式，该方法具体包括如下步骤：
5、1).在反应容器中加入有机溶剂，随后加入9-芴甲醇、三乙胺和催化剂；其中，有机溶剂选用四氢呋喃、二氯甲烷和石油醚中的一种或多种，催化剂选用咪唑、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种，优选4-二甲氨基吡啶，其英文名为dmap；
6、2).向反应容器内通入氮气进行置换，然后将反应容器放置于冷阱中，将反应容器降温至0℃以下，搅拌混合；
7、3).持续向反应容器内缓慢滴加(二异丙基氨基)二氯膦和有机溶剂的混合溶液，滴加时间为10-20分钟，优选15分钟，将反应容器内温度维持在0℃，进行保温反应,保温反应的时间为20-24小时，优选23小时；
8、4).保温反应结束后，在反应容器内加入增溶剂继续搅拌，搅拌时间为15-35分钟，优选20分钟；搅拌完毕后将反应容器进行减压抽滤，其中，增溶剂选用乙酸乙酯、乙腈、石油醚中的一种；
9、5).将反应体系中的滤液旋干浓缩后，加入乙腈混匀，冷冻析晶，得到白色固体产品。
10、作为一种可实现的实施方式，该(二异丙基氨基)二氯膦、9-芴甲醇和三乙胺的物质的量之比为1.0:2.0:(2.0-4.0)。
11、作为一种可实现的实施方式，该反应的化学方程式具体如下：
12、
13、上述化学方程式中，式i为各种核苷酸试剂；式ii为9-芴甲醇；式iii为酰胺类化合物。优选的，在化学反应方程式中，r1是氯、苄基、甲氧基、取代氯中的任意一种；r2是氯。
14、本专利技术的有益效果：
15、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
16、1)由于该fmo中间体性质不稳定，易变质，对酸碱度和温度要求较高，本专利技术使用氮气全程隔绝空气进行反应，减少产品氧化变质，同时使用磁力搅拌增强密封性，使用冷阱控制冷却温度，保证原料反应完全；
17、2)选择石油醚为溶剂，加入催化剂dmap，并改变滴加顺序，由原有的滴加9-芴甲醇-thf溶液，改进为滴加二氯膦-pe溶液；
18、3)代替周期长且效率低的传统过柱纯化方法，采用在反应结束后加入洗涤剂的方法，比单独用有机溶剂溶解产品能力大，同时洗去一部分杂质，抽滤时能将产品保留在溶液中，收率极大提高；
19、4)采用冷冻析晶的方式进一步提高产品收率，克服现有工艺步骤复杂、成本高、合成困难、纯度低的缺点，中间体结构稳定，纯度高；填补现有三磷酸核苷中间体相关合成方法的空白，可应用于后续的三磷酸核苷合成工艺研究，为其进一步的用途研发打下基础。
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1.三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺，其特征在于，分子式为(FmO)2PNiPr2，化学结构式具体如下：
2.一种根据权利要求1所述的一种三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述(二异丙基氨基)二氯膦、9-芴甲醇和三乙胺的物质的量之比为1.0:2.0:(2.0-4.0)。
4.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1和3中有机溶剂选用四氢呋喃、二氯甲烷和石油醚中的一种。
5.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂选用咪唑、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种。
6.根据权利要
7.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的搅拌时间为15-35分钟。
8.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的增溶剂选用乙酸乙酯、乙腈、石油醚中的一种。
...【技术特征摘要】
1.三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺，其特征在于，分子式为(fmo)2pnipr2，化学结构式具体如下：
2.一种根据权利要求1所述的一种三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述(二异丙基氨基)二氯膦、9-芴甲醇和三乙胺的物质的量之比为1.0:2.0:(2.0-4.0)。
4.根据权利要求2所述的三磷酸核苷中间体bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1和3中有机溶剂选用四氢呋喃、二氯甲烷和石油醚中的一种。
5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴玉祥，滕飞，顾健波，王秀云，郑舒文，蒋璐，
申请(专利权)人：精华制药集团南通有限公司，
类型：发明
国别省市：
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