一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种三唑并苯并噻唑衍生物，它的化学通式如I所示，其中R1为氢、卤素、烷基；R2为氢、卤素。同时，本发明专利技术还公开了合成该衍生物的方法，是以2‑氨基苯并噻唑衍生物和芳酰肼类化合物为起始原料，2‑氨基苯并噻唑1、水合肼在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中回流反应得到化合物2；该化合物2进一步与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷作用下反应得到化合物4，芳香酰肼和适量KOH溶于乙醇中，常温下和CS2反应得到化合物6，该化合物6在浓硫酸作用下反应得到化合物7，化合物4和化合物7在碳酸钾催化作用下，在乙腈溶剂中反应得到目标产物

Three azole benzothiazole derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a three azolo benzothiazole derivative. Its chemical general formula is shown in I, where R1 is hydrogen, halogen and alkyl, and R2 is hydrogen and halogen. At the same time, the invention also discloses a method for the synthesis of the derivative, which uses 2 amino benzothiazole derivatives and aryl hydrazide compounds as starting materials, 2 amino benzothiazole 1, hydrazine hydrate in hydrochloric acid and reflux reaction in glycol solvent to obtain compound 2; the compound 2 is further with chloromethyl benzoyl chloride. Compounds 4, aromatic Acylhydrazine and appropriate KOH were dissolved in ethanol under the action of three chloro oxychloride, and compound 6 was obtained at normal temperature and CS2 reaction. The compound 6 was reacted under the action of concentrated sulfuric acid to obtain compound 7, compound 4 and compound 7 were reacted to the target product in the acetonitrile solvent under the catalysis of potassium carbonate.

【技术实现步骤摘要】
一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗菌类药物及其制备方法，具体地说是一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
目前人们在抗感染临床治疗上发现越来越多的细菌对现有的抗菌药物产生了严重的耐药性，甚至出现了对几乎所有的抗菌药物都有耐药性的“超级细菌”，为了应对日益严峻的细菌耐药性问题，迫切需要开发出新型更加有效的抗菌药物。含氮杂环化合物具有广泛的生物活性,许多药物结构中都含有这类结构，含噻二唑的化合物具有优良的杀虫、杀菌等药物活性；三唑类化合物具有生物活性好、对人体细胞毒性小等诸多优点,被广泛用作抗病毒、抗菌、抗感染等多种药物，杀菌机制研究表明,三唑类化合物的可以通过唑环氮原子与病原菌体内麦角甾醇的酶系细胞色素P-450的铁结合,干扰酶系活性,阻断麦角甾醇前体羊毛甾醇14α-脱甲基化反应,从而抑制麦角甾醇的合成,引发细胞膜不可修复性损伤,抑制病原菌生长或使其死亡。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种含三唑并苯并噻唑衍生物，同时提供该类衍生物的合成方法以及该类衍生物在制备抗菌制剂中的应用，以期为临床治疗细菌感染提供更多的用药选择。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种三唑并苯并噻唑衍生物，它的化学通式如I所示：I其中R1为氢、卤素、烷基；R2为氢、卤素；优选地，R1为氢、氯、溴、氟、甲基；R2为氢、氯、溴、氟。以上化学通式如所示的含噻二唑的三唑并苯并噻唑衍生物通过实验验证表明，其具有良好的抗菌活性，故可以在制备抗菌药物制剂中得以应用；同时，也可作为中间体原料，用于合成具有抗菌活性的化合物，继而在制备抗菌药物制剂中得到应用。本专利技术同时提供了所述硫脲嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：（a）以2-氨基苯并噻唑1、水合肼为原料，在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中，回流反应，得中间体化合物2-肼基苯并噻唑2；所述2-氨基苯并噻唑与水合肼的摩尔比为1:4；化合物2的结构式为：2化合物2中R1为氢、卤素、甲基；（b）2-肼基苯并噻唑2与对氯甲基苯甲酰氯3在三氯氧磷作用下反应，反应结束后，将反应溶液倒入冰水中有固体析出，过滤，干燥后经柱色谱分离得到中间体4，所述2-肼基苯并噻唑2对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1；化合物4的结构式为：4（c）将芳香酰肼5和适量KOH溶于乙醇中，常温下向其中滴加CS2的乙醇溶液，析出浅黄色固体，过滤，干燥得到中间体6，所述的芳香酰肼5、KOH、CS2的摩尔比为1:1.5:1.5；化合物6的结构式为：6化合物6中R2为氢、卤素；（d）将中间体6放入浓硫酸中，在0~5℃条件下反应，反应完成后将反应液倒入碎冰水中，析出黄色固体，过滤水洗后将其放入NaOH溶液中，过滤掉不溶杂质后用盐酸调溶液pH值为5左右，产生沉淀，过滤后用乙醇进行重结晶得到2-巯基噻二唑衍生物7。化合物7的结构式为：7（e）将化合物4和化合物7在K2CO3催化下在乙腈中反应得到化合物I，所述的化合物4、化合物7与K2CO3的摩尔比为1:1.1:3；化合物I的结构式为：I其中R1为氢、卤素、甲基；R2为氢、卤素。其总反应通式及化合物I的合成步骤如下：本专利技术步骤（a）所述的2-氨基苯并噻唑衍生物中的R1为氢、卤素原子、烷基。优选地，本专利技术步骤（a）所述的2-氨基苯并噻唑衍生物中的R1为H,4-Cl,4-CH3。本专利技术步骤（c）所述的芳基酰肼中的R2为氢、卤素原子。优选地，本专利技术步骤（c）所述的芳基酰肼为苯甲酰肼、2-氯苯甲酰肼、2,4-二氯苯甲酰肼。本专利技术化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗菌剂的各种形式的药物制剂。如本专利技术合成的化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂（乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶、聚乙烯醇）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。本专利技术合成的化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。本专利技术在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。本专利技术以氨基苯并噻唑和芳基酰肼化合物为起始原料，将氨基苯并噻唑与水合肼反应得到化合物2，进一步与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷作用下反应得到化合物4，芳基酰肼化合物5在乙醇/KOH介质中与CS2反应得到化合物6，化合物4和化合物6在碳酸钾催化作用下在乙腈溶剂中反应，成功合成了目标产物。本专利技术采用活性基团拼接法，将噻二唑药效团引入到三唑并苯并噻唑结构之中，得到一系列被特定基团取代的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物。同时考虑到噻二唑与三唑并噻二唑结构中都含有多个S，N等杂原子，在生物体中与靶点蛋白结合时有望产生强的氢键作用，使化合物发挥更好的生物活性。试验结果表明该类化合物具有很好的抗菌活性。本专利技术提供的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物作为抗菌剂是行业内的首次报道，该抑菌剂活性成分的成功研发，大大扩展了抑菌药物的选择范围，为新型抗菌药物的研发提供了新的思路。本专利技术提供的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物的制备方法操作简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的抑菌活性，可以在抑菌药物制剂中广泛应用。具体实施方式下面实施例用于进一步详细说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。实施例1（1）在100mL烧瓶中加入3mL85%水合肼（40mmol）,然后在冰水浴条件下边搅拌边滴加2mL浓盐酸（20mmol）。滴加完毕后加入2-氨基苯并噻唑衍生物（10mmol）与15mL乙二醇，回流反应10小时，反应结束后，冷却，析出固体，过滤，水洗，用乙醇重结晶得到化合物2（白色晶体）。其化学反应过程为：其中R1为氢、卤素、烷基，优选氢、氯、溴、氟、甲基中的一种；（2）取100mL干燥烧瓶，加入化合物2（2mmol）、对氯甲基苯甲酰氯3（2.1mmol）及三氯氧磷（11mL），搅拌下加热回流反应8小时，反应结束后，冷却，再将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥得到中间体化合物4；其化学反应过程为：（3）在100mL烧瓶中加入10mmol化合物5,15mmolKOH和30mL乙醇，充分搅拌至澄清，在室温下缓慢滴加15mmolCS2和10mL乙醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应2小时，出现大量黄色固体，过滤，干燥得到中间体化合物6；其化学反应过程为：其中R2为氢、卤素，优选氢、氯、溴、氟中的一种；（4）在100mL烧瓶加入20mL浓硫酸，保持温度在0~5℃条件下将步骤（3）所得化合物6分批加入，保温反应至均相，反应结束后将反应液倒入冰水中，有大量黄色固体析出，抽滤，水洗，所得固体溶于5%NaOH溶液中，过滤掉不溶物，将滤液调pH为5~6，过滤，乙醇重结晶得到中间体化合物7；其化学反应过程为：（5）取干燥的100mL烧瓶，加入0.5mmol化合物4与0.5mmol化合物7及1.5mmolK2CO3，再加入25mL乙腈，电磁搅拌，回流反应，TLC监测反应，反应结束后，旋蒸溶剂得粗品，用水洗涤，抽虑，干燥，柱色谱纯化（乙酸乙酯），得到目标产物；其化学反应过程为：当所述原料为2-氨基苯并噻唑，即R1为H，所述芳基酰肼为苯甲酰肼，即R2为H时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三唑并苯并噻唑衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如I所示：

【技术特征摘要】
1.一种三唑并苯并噻唑衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如I所示：I其中R1为氢、卤素、烷基；R2为氢、卤素。2.根据权利要求1所述的三唑并苯并噻唑衍生物，其特征在于，所述R1为氢、氯、溴、氟、甲基；R2为氢、氯、溴、氟。3.一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）以2-氨基苯并噻唑1、水合肼为原料，在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中，回流反应，得中间体化合物2-肼基苯并噻唑2；所述2-氨基苯并噻唑与水合肼的摩尔比为1:4；（b）2-肼基苯并噻唑衍生物2与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷中反应，反应结束后，将反应溶液倒入冰水中有固体析出，过滤，干燥后经柱色谱分离得到中间体4，所述2-肼基苯并噻唑2对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1；（c）将芳香酰肼5和适量KOH溶于乙醇中，常温下向其中滴加CS2的乙醇溶液，析出浅黄色固体，过滤，干燥得到中间体6，所述的芳香酰肼5、KOH、CS2的摩尔比为1:1.5:1.5；（d）将中间体6放入浓硫酸中，在0~5℃条件下反应，反应完成后将...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艾，李海花，
申请(专利权)人：唐山学院，
类型：发明
国别省市：河北,13