一种六茜素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种六茜素衍生物。该六茜素衍生物具有如下化学结构式：

【技术实现步骤摘要】
一种六茜素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种六茜素衍生物及其制备方法，以及在制备抗炎、镇痛药物中的应用。
技术介绍
六茜素为鹿蹄草科植物鹿蹄草或普通鹿蹄草的有效成分氢醌类化合物，又名鹿蹄草素、甲基氢醌，化学名为2-甲基-1,4-苯二酚。临床研究表明，鹿蹄草素具有抗菌作用强、抗菌谱广、毒性低等特点，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等20多种病原菌有较强的抑制作用，尤其对多种病菌引起的呼吸道、胃肠道、泌尿及生殖系统感染疾病具有良好的疗效，且优于其他抗菌药。天然的六茜素在鹿蹄草中含量较少，且提取步骤复杂、成本高，人工合成的六茜素为色片状结晶，易溶于水及某些有机溶剂，其无色水溶液在室温下久置会变为微红色至酱油汤色，故宜现用现配。临床试验研究表明，六茜素对奶牛乳腺炎、奶牛子宫内膜炎、仔猪水肿病、仔猪黄白痢、猪综合性腹泻、雏鸡白痢等动物疾病具有显著的疗效。布洛芬，化学名为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用，由于具有比阿斯匹林、保泰松和扑热息痛强的抗炎、解痛、退热作用，布洛芬倍受消费者青睐。事实上布洛芬在临床使用后，对治疗关节痛、神经痛及其它疾病引起的全身症状，做出了巨大的贡献，据有关资料报道，其销售量远远高于同类解热镇痛药，各国药典也推荐使用，已经成为市场上的支柱产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种六茜素衍生物，该衍生物为六茜素与布洛芬的酯化物，其表现出明显优于六茜素和布洛芬单独或物理混合的药效。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：一种六茜素衍生物，具有如下化学结构式：本专利技术六茜素衍生物的急性毒性试验结果表明其无毒，而且药效学试验表明，与六茜素、布洛芬原药及等当量的物理混合相比，该六茜素衍生物具有更好的抗炎和镇痛效果。附图说明附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：图1是DCC脱水酯化法的反应机理；图2是本专利技术六茜素衍生的红外图谱，其中，1：布洛芬，2：六茜素，3：衍生物。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。(一)本专利技术六茜素衍生物的合成反应如下：六茜素结构中存在酚羟基，布洛芬有羧基，他们之间的酯化可直接采用N,N'-二环己基碳二酰亚胺(DCC，二环己基碳二亚胺)脱水酯化法，其反应机理见图1。N,N-二环己基碳二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)能直接催化空间位阻较大的六茜素和布洛芬的酯化反应，DCC是酯化优良的脱水剂，在DCC的脱水下，酯化反应在室温下可顺利进行，DCC吸水后生成不溶于反应介质的双环己基脲，它以固体状态析出，可过滤除去，操作简便，容易与产物进行分离，后处理容易，且整个反应条件温和，但产率较低。本专利技术则在上述DCC脱水酯化法基础上采用三乙胺提供碱性环境，用三乙胺活化六茜素中的羟基，获得较好的结果。1.材料与仪器1.1实验药品及试剂六茜素，含量99.2％，自制；布洛芬，含量94.2％，浙江省巨化集团公司制药厂；N,N'-二环己基碳二酰亚胺(DCC)，分析纯，四川成都科龙化工试剂厂；4-二甲氨基吡啶(DMAP)，分析纯，四川成都科龙化工试剂厂。1.2实验仪器85-2恒温加热磁力攒拌器，杭州仪表电机有限公司；RE-2000旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；101A-4电热鼓风干燥箱，上海实验仪器厂。2.方法与结果合成工艺：精密称取布洛芬和六茜素置于100mL的圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯10mL、丙酮10mL(用无水硫酸钠脱水处理)和三乙胺(相对密度(水＝1)：0.73)溶解，此为A液。称取DCC和DMAP置于烧杯中，加入10mL乙酸乙酯和10mL丙酮(用无水硫酸钠脱水处理)溶解，此为B液。将B液逐滴加入到A液中，在滴加的过程中，用冰浴控制反应温度2-4℃，磁力搅拌。滴加完毕后，在2-4℃搅拌30min，然后拆除冰浴锅，在室温条件下磁力搅拌反应一段时间。反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂，剩余物再加20mL乙酸乙酯溶解，4℃冷藏放置24h后过滤，滤液中加入5％氢氧化钠溶液萃取，除去未反应的六茜素和布洛芬。分液，将有机溶剂挥干，真空干燥得六茜素衍生物。整个反应过程，利用薄层层析法跟踪检测。所得的六茜素衍生物为白色晶体状固体(红外图谱如图2所示)，这样一方面增加了六茜素稳定性，另一方面可能会降低布洛芬游离羧基对胃肠道的刺激。六茜素、布洛芬、六茜素衍生物的理化参数2.1合成工艺优化2.1.1原料配比的影响固定2.6gDCC、0.3gDMAP、1.1g六茜素，2mL三乙胺，室温反应4h。考察六茜素/布洛芬摩尔比对收率的影响，结果见表1-1。表1-1原料配比对收率的影响由表1-1可知，随着六茜素/布洛芬摩尔比的提高，产物收率増加明显，但当六茜素/布洛芬摩尔配比提高到1:1.42后，收率增加并不明显，而且造成原料浪费。因此，六茜素与布洛芬的摩尔比可控制在1:1～2，较佳的摩尔比为1:1.4～1.5，最佳的摩尔比为1:1.42，2.1.2脱水剂用量对收率的影响固定0.3gDMAP、1.1g六茜素，2mL三乙胺，室温反应4h，六茜素/布洛芬摩尔比为1:1.42。考察DCC用量对产物收率的影响，结果见表1-2。表1-2DCC用量对收率的影响由表1-2可知，其他条件相同时，DCC用量对收率有一定的影响，随着DCC用量的增加，收率有一些增加，可能是因为DCC在反应过程中起着脱水的作用，将另一产物水迅速的除去，有利于反应向右的进行，但收率增加并不明显。可能是因为DCC量的增加，在反应产物提纯的一步中，冷藏沉淀双环己基脲(DCU)时，将反应产物附着沉淀了一部分。但当DCC用量达到2.6g时，再增加DCC的量，收率变化很小。而且DCC用量过多影响产物的纯化分离。因此，DCC的用量可控制在六茜素质量的1～5倍，较佳的为六茜素质量的2.3～2.4倍。2.1.3反应时间对收率的影响固定2.6gDCC、0.3gDMAP、1.1g六茜素，2mL三乙胺，六茜素/布洛芬摩尔比1:1.42。考察反应时间对产物收率的影响，结果见表1-3。表1-3反应时间对收率的影响由表1-3可知，反应时间对收率有一定的影响，从2h到8h时，随着反应时间的增加，产物收率增加，但增加的不明显。反应时间控制在2-8h均可，从成本和收率的角度，反应时间确定为4h较为有利。2.1.4三乙胺对收率的影响固定2.6gDCC、0.3gDMAP、1.1g六茜素，六茜素/布洛芬摩尔比1:1.42，反应时间为10h。考查三乙胺的用量对产物收率的影响，结果见表1-4。表1-4三乙胺用量对收率的影响由表1-4可知，三乙胺用量对收率的影响较大。从1到4mL时，开始随着三乙胺用量增加，产物收率增加。当大于2mL后，收率下降。因此，三乙胺的用量可控制为六茜素质量的0.5～3倍，较佳的为六茜素质量的1.3～1.4倍，最佳的为六茜素质量的1.33倍。2.15DMAP对收率的影响固定2.6gDCC、2ml三乙胺、1.1g六茜素，六茜素/布洛芬摩尔比1:1.42，反应时间为10h。考查DMAP的用量对产物收率的影响，结果见表1-5。表1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种六茜素衍生物，具有如下化学结构式：

【技术特征摘要】
1.一种六茜素衍生物，具有如下化学结构式：2.权利要求1所述六茜素衍生物的制备方法，包括：在脱水剂和催化剂的作用下，六茜素与布洛芬发生酯化反应，得到所述的六茜素衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述脱水剂为二环己基碳二亚胺，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述二环己基碳二亚胺的用量为六茜素质量的1～5倍，所述4-二甲氨基吡啶的用量为六茜素质量的10～50％。5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应是在三乙胺所提供的碱性环境下进行。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述三乙胺的用量为六茜素质量的0.5～3倍。7.根据权利要求2～6任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁剑平，刘宇，郝宝成，王学红，陶蕾，郭建钊，郭文柱，赵凤舞，杨珍，江红格，贾忠，张新刚，王震，陈虹，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃,62