合成(1R,2R,5R)‑5‑氨基‑2‑甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体技术

本文提供用于制备(1R,2R,5R)‑5‑氨基‑2‑甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。

Synthesis of (1R, 2R, 5R) method 5 amino 2 methyl cyclohexanol hydrochloride and the intermediates available

This paper provides for the preparation of (1R, 2R, 5R) and 5 intermediate amino 2 methyl cyclohexanol hydrochloride, the method and intermediates can be used for preparing compounds useful for treating diseases associated with JNK pathway, disease or condition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体本申请要求2015年7月24日提交的美国临时申请序列号62/196,363的权益，所述申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。领域本文提供用于制备(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。背景异常的蛋白质磷酸化与疾病的病因或结果之间的联系已为人所知超过20年。因此，蛋白质激酶已成为非常重要的一组药物靶标。(参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)，Gaestel等人Curr.Med.Chem.14:2214-223(2007)；Grimminger等人Nat.Rev.DrugDisc.9(12):956-970(2010))。各种蛋白质激酶抑制剂已在临床上用于治疗广泛多种疾病，诸如癌症及慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和牛皮癣。(参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；InhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005))。JNK为遍在表达丝氨酸/苏氨酸激酶，所述激酶连同ERK(细胞外调控激酶)和p38属于丝裂原活化蛋白质激酶(MAPK)家族。(KyriakisJM,Sci.STKE(48):pe1(2000)；WhitmarshAJ等人Sci.STKE(1):pe1(1999)；SchramekH,NewsPhysiol.Sci.17:62-7(2002)；IchijoH,Oncogene18(45):6087-93(1999))。MAPK为从细胞表面至细胞核的信号转导的重要介质，其使用磷酸化级联以对所选择的细胞内蛋白质(包括转录因子)的磷酸化所产生的外部刺激产生协调的细胞应答。此外，JNK还使非核蛋白质(例如IRS-1和Bcl-2家族成员)磷酸化。(DavisRJ,TrendsBiochem.Sci.9(11):470-473(1994)；SegerR等人,FASEBJ.；9(9):726-35(1995)；FangerGR等人,Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1):67-74(1997))。蛋白质激酶通路的错综复杂以及在各种蛋白质激酶中和在各种蛋白质激酶与激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益的活性的蛋白质激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。在化学上命名为2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺(或者命名为2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺；并且本文称为“化合物I”)、作为JNK通路抑制剂的化合物公开于2013年1月31日公布的美国专利申请公布号2013/0029987、国际公布号WO2012/145569和2015年1月29日提交的美国专利申请号14/608,314中，每个所述专利的整体以引用的方式并入本文。因此，仍然需要新的用于制备化合物I的方法。在本申请的第2节中对任何参考文献的引用或标识并不理解为是承认这种参考文献是本申请的现有技术。概述本文提供可用于制备化合物I的方法和中间体：所述化合物具有名称2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺，其可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状。具体地说，本文提供用于制备式(A)化合物的方法：所述化合物具有名称(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐。提供一种用于制备式(A)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中的路易斯酸存在下将式(1)化合物，与式(2)化合物，接触以提供式(3)化合物，(b)将步骤(a)的所述式(3)化合物与碱水溶液接触以提供式(4)化合物，(c)将步骤(b)的所述式(4)化合物与在有机溶剂中的DMF和氯化剂接触，之后用氨水处理所得的酰基氯衍生物以提供式(5)化合物，(d)将步骤(c)的所述式(5)化合物与NaOH和NaOCl的水溶液接触以提供式(6)化合物，(e)将步骤(d)的所述式(6)化合物与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触以提供式(7)化合物，(f)将步骤(e)的所述式(7)化合物与碱水溶液接触，之后用在有机溶剂中的Boc2O处理所得的游离碱以提供式(8)化合物，(g)将步骤(f)的所述式(8)化合物与在溶剂中的还原剂、手性助剂和路易斯酸的混合物接触，之后在碱存在下用氧化剂处理以提供式(9)化合物，(h)将步骤(g)的所述式(9)化合物与在溶剂中的盐酸溶液接触以提供式(A)化合物。在一个实施方案中，步骤(a)的所述路易斯酸为AlCl3。在另一实施方案中，步骤(a)的所述溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(b)的所述碱为NaOH。在一个实施方案中，步骤(c)的所述氯化剂为SOCl2。在另一实施方案中，步骤(c)的所述有机溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(e)的所述溶剂为MeOH。在一个实施方案中，步骤(f)的所述碱为NaOH。在另一实施方案中，步骤(f)的所述有机溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(g)的所述还原剂为NaBH4。在另一实施方案中，步骤(g)的所述手性助剂为α-蒎烯。在具体实施方案中，步骤(g)的所述路易斯酸为BF3·Et2O。在另一个具体实施方案中，步骤(g)的所述溶剂为THF。在再另一个实施方案中，步骤(g)的所述氧化剂为H2O2。在特定实施方案中，步骤(g)的所述碱为NaOH。在一个实施方案中，步骤(h)的所述溶剂为IPA。在某些方面中，化合物I可用于抑制表达激酶的细胞中的所述激酶，例如JNK1或JNK2。在其他方面中，化合物I可用于治疗或预防如本文所述的可通过抑制JNK通路来治疗或预防的病状。在另一个方面中，化合物I可用于治疗或预防选自以下的一种或多种病症：间质性肺纤维化、全身性硬化症、硬皮病、慢性移植肾肾病、抗体介导的排斥或狼疮。在又另一个方面中，化合物I可用于治疗或预防如本文所述的肝纤维化病症或引起肝纤维化病症的糖尿病和/或代谢综合征。本专利技术实施方案可通过参考旨在例示非限制性实施方案的详述和实施例来更充分地理解。附图简述图1示出D2O中化合物(A)的1HNMR光谱。图2示出D2O中化合物(A)的扩大(约0.2-3.6ppm)1HNMR光谱。图3示出化合物(A)的HPLC色谱图。图4示出化合物(A)的手性GC色谱图。详述定义除非上下文中另有明确指示，否则如本文所用，且在说明书和所附权利要求书中，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数以及单一指示物。如本文所用，且除非另外指明，否则术语“约”和“近似”当结合方法的成分的量或重量百分比使用时意指本领域的普通技术人员认识到提供等效于自所指明的量或重量百分比获本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(A)化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 US 62/196,3631.一种用于制备式(A)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中的路易斯酸存在下将式(1)化合物，与式(2)化合物，接触以提供式(3)化合物，(b)将步骤(a)的所述式(3)化合物与碱水溶液接触以提供式(4)化合物，(c)将步骤(b)的所述式(4)化合物与在有机溶剂中的DMF和氯化剂接触，之后用氨水处理所得的酰基氯衍生物以提供式(5)化合物，(d)将步骤(c)的所述式(5)化合物与NaOH和NaOCl的水溶液接触以提供式(6)化合物，(e)将步骤(d)的所述式(6)化合物与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触以提供式(7)化合物，(f)将步骤(e)的所述式(7)化合物与碱水溶液接触，之后用在有机溶剂中的Boc2O处理所得的游离碱以提供式(8)化合物，(g)将步骤(f)的所述式(8)化合物与在溶剂中的还原剂、手性助剂和路易斯酸的混合物接触，之后在碱存在下用氧化剂处理以提供式(9)化合物，以及(h)将步骤(g)的所述式(9)化合物与在溶剂中的盐酸溶液接触以提供式(A)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述路易斯酸为AlCl3。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述溶剂为DCM。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的所述碱为NaOH。5.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰伦斯·约瑟夫·康诺利，汉华·曼，佩里延迪·纳卡拉占，奇恩纳皮莱·拉詹迪兰，贾斯提·文卡特斯瓦鲁，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US