沉香中含三元氧环苯乙基色酮衍生物及其药物组合物的用途制造技术

本发明专利技术公开一种从沉香中提取分离的含三元氧环的苯乙基色酮衍生物及其药物组合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用，特别是预防或治疗系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溃疡性结肠炎、过敏性休克、过敏性哮喘、肾移植排斥、肝移植排斥和造血干细胞移植排斥。

Use of three yuan oxygen ring benzophenone derivatives and their pharmaceutical compositions

The present invention discloses a kind of incense from the extraction and separation with three membered oxygen ring acetophenone chromone derivatives and pharmaceutical compositions in the prevention or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases and organ transplant rejection, especially the prevention or treatment of systemic inflammation, pneumonia, bronchitis, hepatitis, enteritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, ulcerative colitis, anaphylactic shock, allergic asthma, kidney transplant rejection, liver transplantation rejection and hematopoietic stem cell transplant rejection.

【技术实现步骤摘要】
沉香中含三元氧环苯乙基色酮衍生物及其药物组合物的用途
本专利技术涉及一种含三元氧环苯乙基色酮衍生物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用，属于医药

技术介绍
人体免疫系统包括天然免疫和适应性免疫，在防御各种内外源因素导致的机体损伤中起重要作用。但是免疫功能过度激活也会导致严重的组织损伤。与免疫功能过度激活相关的的疾病主要有炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥。天然免疫过度激活主要导致炎症相关疾病或者加重炎症相关疾病机体损伤。适应性免疫过度激活导致自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥。目前预防或治疗炎症相关疾病的药物主要有糖皮质激素和环氧化酶抑制剂为代表的非甾体抗炎药。虽然糖皮质激素和非甾体抗炎药具有较好的抗炎作用，但是药物不良反应严重限制了它们的应用。糖皮质激素长期应用会导致代谢功能紊乱，非甾体抗炎药长期应用会导致胃溃疡。预防或治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥的药物主要有糖皮质激素和环孢素、他克莫司等适应性免疫抑制剂。糖皮质激素长期使用会导致代谢功能紊乱，而环孢素和他克莫司等适应性免疫抑制剂又具有较高的肾毒性(HironoriMatsushimaetal.，Blood，114(1)，64-73(2009))。因此，开发新的结构和作用机制的天然免疫和适应性免疫抑制剂对于预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥具有重要意义。沉香是瑞香科植物白木香含有树脂的木材。中国药典记载沉香具有行气止痛、温中止呕、纳气平喘的功效，用于治疗胸腹胀闷疼痛、胃寒呕吐呃逆、肾虚气逆喘急。这些功效和治疗作用与现代医学的抗炎作用十分相似。本专利技术人对广泛存在于沉香中的苯乙基色酮衍生物进行了提取分离和结构鉴定，并对它们的天然免疫和适应性免疫抑制作用进行了筛选。在前期发现多个倍半萜和氯代四氢苯乙基色酮衍生物具有良好天然免疫和适应性免疫抑制作用的基础上(专利申请号：201510332393.0、201510396970.2)，进一步发现含三元氧环苯乙基色酮衍生物能够通过不同机制发挥天然免疫和适应性免疫抑制作用，能够用于预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥。
技术实现思路
本专利技术人经过长期的提取分离、结构鉴定和药理活性研究，在首次发现多个倍半萜和氯代四氢苯乙基色酮衍生物具有天然免疫和适应性免疫抑制的基础上，进一步首次发现一种已知的含三元氧环苯乙基色酮衍生物(BoWuetal.HelveticaChimicaActa，2012，95：1657-1665)可以通过不同机制发挥天然免疫和适应性免疫抑制作用。如下表格的一种含三元氧环苯乙基色酮衍生物(G21)具有良好的天然免疫和适应性免疫抑制作用，化学名为(1αR，2R，3R，7βS)-1α，2，3，7β-Tetrahydro-2，3-dihydroxy-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-7H-oxireno-[f][1]benzopyran-7one。本专利技术的目的在于提供选自上述表格中的一种含三元氧环苯乙基色酮衍生物(G21)，通过天然免疫和适应性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术的另一目的在于提供含有效剂量化合物G21的药物组合物，通过天然免疫和适应性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术的化合物G21可根据本领域公知的方法制备。本专利技术通过巨噬细胞株RAW264.7细胞和BV-2细胞筛选，证明化合物G21具有抑制细菌脂多糖刺激RAW264.7细胞和BV-2细胞分泌一氧化氮的作用。本专利技术通过酶联免疫测定，证明化合物G21具有抑制细菌脂多糖刺激的RAW264.7细胞分泌炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的作用。本专利技术通过酶联免疫测定，证明化合物G21具有抑制细菌脂多糖刺激的RAW264.7细胞分泌趋化因子MCP-1、MIP-1d的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明G21具有抑制小鼠中性粒细胞活化的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明G21具有抑制小鼠脾脏CD4+T细胞、CD8+T细胞和B活化的作用。本专利技术通过小鼠系统性炎症反应模型，证明通过灌胃给予化合物G21能够抑制静脉注射细菌脂多糖导致的系统性炎症反应。本专利技术通过Western-Blot实验，证明化合物G21可以通过抑制STAT1/3和NF-κB信号通路抑制天然免疫和适应性免疫。本专利技术通过以上药理学实验证明了化合物G21及其药物组合物可以通过天然免疫和适应性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术的含化合物G21的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。本专利技术的化合物G21及其药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、静脉注射、肌肉注射、鼻腔、口腔粘膜、皮肤或直肠等。本专利技术的化合物G21及其药物组合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本专利技术的化合物G21及其药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本专利技术的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围：本专利技术涉及的化合物的用量为0.1～10mg/Kg体重，可一次服用或分2～4次服用。本专利技术的化合物G21或含有它们的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。本专利技术的化合物G21预防或治疗的炎症相关疾病可以是系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症等。本专利技术的化合物G21预防或治疗的自身免疫性疾病可以是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溃疡性结肠炎、系统性血管炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性再生障碍性贫血、桥本甲状腺炎等。本专利技术的化合物G21预防或治疗的过敏性疾病可以是过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性紫癜、过敏性皮炎等。本专利技术的化合物G21预防或治疗的器官移植排斥可以是肾移植排斥、肝移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、造血干细胞移植排斥。附图说明附图为化合物G21对NF-κB通路、MAPK和STAT信号通路调节作用的Western-Blot检测图。具体实施方式以下将结合实施例对专利技术作进一步说明，但并不限制本专利技术的范围。实施例1：化合物G21体外抑制小鼠巨噬细胞和神经小胶质细胞一氧化氮(NO)分泌作用测定(1)实验材料细胞株：RAW264.7细胞购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心；BV-2细胞由中国医学科学院陈乃宏研究员馈赠。试剂：化合物G21由北京中医药大学中药现代研究中心从沉香中提取分离；DMEM高糖培养基、DMEM/F12培养基和胎牛血清均购自康宁公司；细菌脂多糖(LPS)购自德国Sigma-Aldrich公司(货号：L2880)；一氧化氮测定试剂盒(Griess试剂)购自普利莱基因技术有限公司(货本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下化学结构的含三元氧环的苯乙基色酮衍生物，在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。

【技术特征摘要】
1.一种具有如下化学结构的含三元氧环的苯乙基色酮衍生物，在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。2.含有权利要求1中化合物的药物组合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥中的应用。3.根据权利要求1和2的应用，其特征在于，所述的炎症相关疾病包括系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症。4.根据权利要求1和2的应用，其特征在于，所述的自...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠鹏飞，李军，朱枝祥，赵云芳，郭冉，顾宇凡，李珊珊，霍会霞，宋月林，高小力，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11