一种替格瑞洛分散片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一替格瑞洛分散片剂，用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者。以替格瑞洛为原料，加入辅料，制备成替格瑞洛分散片。本发明专利技术分散片剂崩解快，吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜，特别容易提高患者服药依从性，改善制剂的口感，且在制粒压片过程中不会出现粘冲现，有利于实现工业化生产。

A dispersing tablet and its preparation method

The invention relates to a dispersible tablet of Grillo for patients with acute coronary syndrome, including patients receiving drug therapy and percutaneous coronary intervention (PCI). The substituting Grillo dispersible tablet was prepared by the addition of the auxiliary material. The present invention dispersible tablet disintegration is quick, quick absorption, high bioavailability; convenient use; intestinal residue less, fewer side effects; sweet, especially easy to improve the medication compliance of patients and improve the preparation of taste, and in the granulation process without sticking, conducive to the realization of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛分散片及其制备方法
本专利技术属于替格瑞洛制剂领域，具体涉及到替格瑞洛分散片及其制备方法。
技术介绍
替卡格雷(Ticarelor)，又称替格瑞洛，化学名称为（1S，2S，3R，5S）-3-[7-{(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）-1，2环戊二醇。分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57，化学结构式如下所示：替卡格雷属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是首个可逆的P2Y12血小板抑制剂，是英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的一种新型的抗血小板聚集药，是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快；而且其与血小板受体的结合可逆，这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益；在对氯吡格雷低反应的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治疗过程中所伴随的出血问题上，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗并没有发生大出血的增加，只是引起了某些非CABG相关出血以及致命颅内出血的增加；尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。显然，替格瑞洛是一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。替格瑞洛为白色或类白色至淡粉红色粉末，在pH7.4下，logP(n-辛醇/水)为4.5左右。在pH1.0~pH7.4之间的生理pH环境中溶解性不受pH影响，均在10µg/ml左右，属于难溶性药物；同时其渗透性为51%左右（小于90%），属于低渗透性药物。按生物药剂学BCS分类替卡格雷属于IV类（即低溶解性低渗透性）。因替卡格雷属于低溶解性低渗透性药物，其制剂的溶出和渗透性均为影响替卡格雷在体内吸收的关键限速过程。替卡格雷片的人体生物利用度为36%左右，说明此药物生物利用度较低。替格瑞洛片有阿斯利康开发，并于2011年5月起在FDA批准上市，剂型为片剂，规格为90mg，商品名为：Brilinta。分散片是一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。可以加入增溶剂；可以提高替格瑞洛难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点：崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便肠道残留少，副作用少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种替格瑞洛分散片及其制备方法，旨在解决替格瑞洛生物利用度较低，替格瑞洛的溶出速度及患者顺应性较差的问题。本专利技术目的通过如下技术方案来实现：。本专利技术替格瑞洛分散片由如下成分组成（重量百分比）：以上为本专利技术基本处方，可以根据实际需要进行适当调节或删减；由于分散片要求在水中可以迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。专利技术人经过多次试验，确定了适合替格瑞洛分散片的药用辅料及其用量。；上述替格瑞洛分散片中，替格瑞罗是活性成分，其重量含量为15%~40%，优选20%~35%。上述替格瑞洛分散片中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的任意一种或多种的组合。所选填充剂重量含量为50%~80%，优选60%~70%。上述替格瑞洛分散片中，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种的组合。所选崩解剂重量含量为0.5%~10.0%，优选1%~8%。上述替格瑞洛分散片中，润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶中的一种或多种组合。所选润滑剂重量含量为0.2%~5%，优选0.5%~1.5%。上述替格瑞洛分散片中，粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中任意一种或多种的组合。所选粘合剂的重量含量为0.5%~10%，优选为1%~5%。上述替格瑞洛分散片中，增溶剂选自十二烷基磺酸钠、聚乙二醇4000、吐温80中任意一种或多种的组合。所选增溶剂的重量含量为0.1~~5%，优选0.1%~3%。本专利技术的另一目的在于提供一种替格瑞洛分散片的制备方法，包括如下步骤：步骤1.将替格瑞洛采用气流粉碎方式进行微粉化处理，控制替格瑞洛粒径＜20µm；。步骤2将崩解剂和/或粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤3.将替格瑞洛加入步骤2所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤4.将剩余的填充剂加入步骤3所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤5.将润滑剂、增溶剂加入步骤4所得混合物中，混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤6.取步骤5所得的混合物直接压片；上述直接压片工艺，为了增加其混合物料的流动性，选用微晶纤维素PH102作为填充剂，交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂。本专利技术提供的替卡瑞洛分散片，采用将原辅料混合后直接压片，与湿法制粒压片工艺相比，该制备方法操作步骤简单，工艺参数可控性好，工艺重现性良好；同时可避免替卡瑞洛在湿热过程中可能导致晶型转化及杂质增加。具体实施方式下边结合实施例，对本专利技术的一种替卡瑞洛分散片及其制备方法进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本专利技术的保护范围。凡是在本专利技术的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。实施例1替格瑞洛分散片由以下组分配制而成，按1000片用量其制备方法包括如下步骤：1）替格瑞洛进行微粉化，至粒径＜20µm；2）将羧甲基淀粉钠与甘露醇采用等量递加3次，混合时间15分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（1）3）将替格瑞洛加入步骤2所得的混合物（1）中，混合时间15分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（2）4）将微晶纤维素加入步骤3所得的混合物（2）中，混合时间15分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（3）5）将硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠加入步骤4所得混合物（3）中，混合时间10分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（4）6）取步骤5所得的混合物（4）直接压片，控制片重差异在±5%内。实施例2替格瑞洛分散片由以下组分配制而成，按1000片用量其制备方法包括如下步骤：1）替格瑞洛进行微粉化，至粒径＜20µm；2）将交联羧甲基纤维素钠与甘露醇采用等量递加2次，混合时间10分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（1）；3）将替格瑞洛加入步骤2所得的混合物（1）中，混合时间15分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（2）；4）将微晶纤维素加入步骤3所得的混合物（2）中，混合时间15分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（3）；5）将硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠加入步骤4所得混合物（3）中，混合时间10分钟，混合机转速10转/分钟，得混合物（4）；6）取步骤5所得的混合物（4）直接压片，控制片重差异在±5%内。实施例3替格瑞洛分散片由以下组分配制而成，按1000片用量其制备方法包括如下步骤：1）替格瑞洛进行微粉化，至粒径＜20µm；2）将羧甲基淀粉钠与甘露醇采用等量递加2次，混合时间10分钟，混合机转速10转/分钟，得混本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术设计一种替格瑞洛分散片的制备方法，其特征在于，所述替格瑞洛分散片的制备方法包括如下步骤：步骤1.将替格瑞洛采用气流粉碎方式进行微粉化处理，控制替格瑞洛粒径＜20µm；步骤2将崩解剂和/或粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤3.将替格瑞洛加入步骤2所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤4.将剩余的填充剂加入步骤3所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤5.将润滑剂、增溶剂加入步骤4所得混合物中，混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤6.取步骤5所得的混合物直接压片。

【技术特征摘要】
1.本发明设计一种替格瑞洛分散片的制备方法，其特征在于，所述替格瑞洛分散片的制备方法包括如下步骤：步骤1.将替格瑞洛采用气流粉碎方式进行微粉化处理，控制替格瑞洛粒径＜20µm；步骤2将崩解剂和/或粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤3.将替格瑞洛加入步骤2所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤4.将剩余的填充剂加入步骤3所得的混合物中，并混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤5.将润滑剂、增溶剂加入步骤4所得混合物中，混合均匀，混合时间10~15分钟，混合机转速10~15转/分钟；步骤6.取步骤5所得的混合物直接压片。2.根据权利要求1所述的替格瑞洛分散片，主要由替格瑞洛和其他辅料组成。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨苗苗，沙薇，米攀义，
申请(专利权)人：郑州泰丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41