苯并二氮杂*类氮氧化物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示化合物及其制备方法和应用。所述化合物可用于制备抗病毒药物。

Benzo two nitrogen heterozygous nitrogen oxides

The present invention relates to a compound (I), as well as a preparation method and application. The compound can be used for the preparation of antiviral drugs.

【技术实现步骤摘要】
苯并二氮杂*类氮氧化物
本专利技术涉及一种苯并二氮杂类氮氧化物及其制备方法，及式(I)所示化合物作为抗病毒药物在抗病毒药物组合物制剂中的应用。
技术介绍
苯并二氮杂草类药物在临床上广泛用于抗焦虑、镇静和催眠。作为第一个水溶性苯并二氮杂草类衍生物，咪达唑仑已经广泛用于临床镇静、催眠、镇痛、抗癫痫、抗焦虑和全身麻醉。当咪达唑仑作为麻醉药输入人体后，可被细胞色素P450同工酶氧化为α-羟基咪达唑仑。该氧化物仍具有药理活性，因而麻醉作用时间长，苏醒慢。因此研发麻醉诱导时间快、维持时间短的新型苯并二氮杂草类水溶性衍生物一直为药物化学家所重视。式(II)化合物的化学名为3-[(4S)-8-溴-1-R基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-基]丙酸甲酯，其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。专利EP1183243中报道该类化合物是短效中枢神经系统(CNS，CentralNervousSystem)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。可用于以下临床治疗方案中的静脉给药:如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。该化合物代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。但是，式(II)所示化合物极不稳定，在强制降解的影响因素试验中，很容易产生降解杂质，这些降解杂质有的含量很少，需要长时间的分离富集进行结构鉴定，至今为止，尚未见到有关这些降解杂质的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。
技术实现思路
我们在对式(II)进行稳定性研究时，发现该化合物很不稳定，可产生较多的降解杂质。因此，将式(II)所示化合物与苯磺酸或对甲苯磺酸成盐以增加其稳定性，发现其苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐比其碱基的稳定性大大增强，但在强制降解的稳定性研究中仍会产生降解杂质，但这些杂质在此之前均未发现有文献报道过。我们花费一年多的时间，通过制备型液相将这些杂质进行了分离，并进行了结构确认，发现其中有一个降解杂质的结构式如式(I)所示结构：其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基.随后，我们对该杂质的结构进行了合成研究。因此，本专利技术的目的在于提供一种式(II)所示化合物的降解杂质，该杂质具有式(I)所示结构。本专利技术的另一目的在于提供一种制备式(I)所示结构的合成方法，其特征在于式(II)所示化合物在强碱催化下得到。进一步，所述的反应是在非质子性溶剂中发生的。进一步，所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷任一种或其组合。进一步，所述的过氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、氯代过氧苯甲酸的任一种或其组合。进一步，在无溶剂条件下，式(II)所示化合物与过氧化剂直接发生反应。进一步，本专利技术式(I)所示化合物的分离、纯化方法选自柱层析、重结晶或制备型液相分离纯化中的任一种或其组合。进一步，本专利技术所述的重结晶方法为式(I)所示化合物的有机酸盐在甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮的任一种或其组合中进行。进一步，本专利技术所述的式(I)所示化合物的有机酸盐是指草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐。进一步，本专利技术所述的柱层析分离精制的条件为，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，浓缩或冻干干燥，即得。进一步，本专利技术所述的1、制备型液相分离精制的条件为，流动相为甲醇-乙腈、甲醇-乙腈-水、甲醇-水的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，浓缩或冻干干燥，即得。本专利技术的式(I)所示化合物用作标准品或对照品在药物分析的应用。专利技术人通过对式(I)所示化合物的研究发现，本专利技术的式(I)所示化合物具有较好的抗病毒活性，并对其毒性进行了初步的研究。因此，本专利技术的另一目的在于提供式(I)所述的化合物或其组合物在抗病毒药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种新型的抗病毒组合物，组合物中含有有效剂量的式(I)所示的化合物。附图说明图1式(I)所示化合物(I)的HPLC图(R为甲基)图2式(I)所示化合物(I)的1H-NMR图(R为甲基)图3式(I)所示化合物(I)的质谱图(R为甲基)图4式(I)所示化合物(I)的质谱图(R为氢)图5式(I)所示化合物(I)的质谱图(R为乙基)图6式(I)所示化合物(I)的质谱图(R为异丙基基)具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。实施例中未注明的具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。在本专利技术的实施例中:HPLC：分析柱：DiamonsilTMC18(250mm×4.6mm)；流动相：0.01mol·L-1磷酸二氢钾(0.3mmol·L-1的十二烷基磺酸钠)-乙腈(65：35)；流速：1ml·min-1；紫外检测波长：240nm；进样量：10μl。1H-NMR：AVANCEIII500M全数字化超导核磁共振谱仪质谱：BrukerAPEXIV傅立叶变换回旋共振质谱仪实施例1式(I)所示化合物的制备(R为甲基)将5g式(II)所示化合物(R为甲基)溶于50ml二氯甲烷中，加入过氧乙酸3g，40℃搅拌至反应完成，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：25)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量乙醇加热至60℃，加入1g草酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，干燥，得式(I)所示化合物0.6g，HPLC面积归一化法，测得其含量为98.9％。mp：198.7℃～201.3℃.MS：455.4[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.41(s，3H)，2.63(m，1H)，2.66(m，1H)，2.72(m，1H)，2.77(m，1H)，3.68(s，3H)，7.70(m，1H)，7.87(m，1H)，8.05(m，1H)，8.06-8.08(m，3H)，8.12(m，1H)，8.59(m，1H)。实施例2式(I)所示化合物的制备(R为氢)将5g式(II)所示化合物(R为氢)溶于35ml乙腈中，加入过氧苯甲酸8g，70℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，洗脱液减压浓缩，残留物用少量丙酮加热至45℃，加入1.6g马来酸，搅拌30min，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用碳酸氢钠中和，干燥，得式(I)所示化合物0.86g。Mp：186.3℃～188.5℃MS：441.3[M+H]+实施例3式(I)所示化合物的制备(R为乙基)将5g式(II)所示化合物(R为乙基)溶于60ml四氢呋喃中，加入间氯过氧苯甲酸4.2g，60℃搅拌至反应完成，加入100ml二氯甲烷，用乙酸水溶液洗涤pH至8～9，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30)，洗脱液减压浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并二氮杂

【技术特征摘要】
1.一种苯并二氮杂类氮氧化物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，具有式(I)所示结构：其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。2.一种制备权利要求1所述式(I)所示化合物的方法，其特征在于，将式(II)所示化合物与过氧化物进行氧化反应得到其中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，该反应是在非质子性溶剂中发生的，所述的非质子溶剂优选为四氢呋喃、乙腈、DMF、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷的任一种或其组合。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的过氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、氯代过氧苯甲酸的任一种或其组合。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在无溶剂条件下，式(II)所示化合物与过氧化剂直接发生反应，反应的温度优选为0～100℃。6.根据权利要求2-5任一所述的合成方法，其特征在于，式(I)所示化合物的分离、纯化方法选自柱层析、重结晶或制备型液相分离纯化中的任一种或其组合。7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭建锋，符义刚，周志文，吕金良，田峦鸢，曲龙妹，李莉娥，李仕群，李杰，杜文涛，廖宗权，张敏，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42