一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，在有机溶剂中，用四羧酸二铑作催化剂，以N‑磺酰基‑1,2,3‑三唑类化合物与3‑亚甲基吲哚‑2‑酮衍生物为底物，合成吡咯并吲哚类衍生物。本发明专利技术方法原料制备方法简单，容易保存，用少量商品铑催化剂，可大大降低成本。本发明专利技术方法可用于合成一系列吡咯并吲哚类衍生物，合成的产物具有潜在的生物活性。

A method for preparation of pyrrole and indole derivatives

The invention discloses a method for preparing pyrrole and indole derivatives, in organic solvents, four carboxylic acid two rhodium catalyst, N sulfonyl 1,2,3 three azole compounds and 3 indole derivatives 2 methylene as substrate, synthesis of pyrrole and indole derivatives. The method of preparation of the raw material is simple, easy to be preserved, and a small amount of Rh catalyst can be used to reduce the cost greatly. The method of the invention can be used to synthesize a series of pyrrolidine and indole derivatives, and the synthesized products have potential biological activity.

【技术实现步骤摘要】
一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法。
技术介绍
吡咯并吲哚类化合物是一类重要的有机杂环化合物，在医药、除草剂以及光敏材料中都有重要的应用，如临床使用的吡咯并吲哚类化合物毒扁豆碱为抗胆碱酯酶药，有缩瞳、降低眼压作用；ToshiwoAndoh小组(Leptosinsisolatedfrommarinefungus:LeptoshaeriaspeciesinhibitDNAtopoisomerasesIand/orIIandinduceapoptosisbyinactivationofAkt/proteinkinaseB.CancerSci.2005,96,816-824.)报道了吡咯并吲哚类衍生物来普生甙对DNA拓扑异构酶的抑制作用和抗癌活性；以及(BionectinsA-C,EpidithiodioxopiperazineswithAnti-MRSAActivity,fromBionectrabyssicolaF120.J.Nat.Prod.2006,69,1816-1819.)吡咯并吲哚类化合物的抗微生物活性的研究。目前，为适应药物筛选及构效关系的研究，需要建立以吡咯并吲哚为结构核心的化合物库，因此，发展新的高效合成方法有重要的意义。传统的合成吡咯并吲哚类衍生物的方法主要包括以2-，或3-取代的吲哚为原料的分子内成环反应(Chem.Rev.2012,112,3508-3549；Chem.Soc.Rev.2010,39,4449-4465.)及吲哚衍生物与偶极子的[m+n]环加成反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,14858-14860；J.Am.Chem.Soc.2010,132,14418-14420.)。但是这两种合成方法的原料合成过程较复杂，在新生成的吡咯环上引入取代基较困难，收率不高。近年来，N-磺酰基-1,2,3-三唑可由铜催化的端炔与磺酰基叠氮的环加成反应得到，收率高，反应条件温和，操作方便(EfficientSynthesisof1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles.Org.Lett.2010,12,4952–4955)。过渡金属铑(II)催化剂可以催化三唑的开环脱氮形成活泼的α-亚胺基金属卡宾中间体，并作为新型C-C-N三元合成子参与杂环的合成(Chem.Soc.Rev.2014,43,5151-5162；Chem.-Eur.J.2016,50,17910-17924.)。由铑催化的N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物合成吡咯并吲哚类衍生物未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种四羧酸二铑催化的制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，原料易得，制备方法简单。一种制备吡咯并吲哚类类衍生物方法，包括：在有机溶剂环境中，用四羧酸二铑作催化剂，以N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物与3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物为原料一步合成具有下列化学式(I)的吡咯并吲哚类衍生物：所述的N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物具有化学式(II)的结构：所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物具有化学式(III)的结构：化学式(I)～(III)中，R1为碳原子数为1～12的饱和的烷基、芳基、取代芳基、杂芳基；R2为芳基、取代芳基或碳原子数为1～6的饱和的烷基；R3为芳基、取代芳基、杂芳基或碳原子数为1～6的饱和的烷基；R4为碳原子数为1～6的饱和的烷基、卤原子、甲氧基及酯基等；其中，R1、R2和R3中的芳基上的取代基独立地选自卤素、CF3、CN、C1～C4烷基或C1～C4烷酰基。作为优选，所述的芳基为苯基；所述的杂芳基为噻吩基或呋喃基。作为优选，R1、R2和R3中的芳基上的取代基独立地选自卤素原子、CF3、CN、烷基(优选为甲基)、甲氧酰基或甲酰基。优选地，所述的N-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物中R1为吸电子的基团，3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物中苯环上6-位有一个吸电子基取代以提高反应收率。作为优选，所述卤原子优选为F、Cl、Br、I。作为优选，所述R1为苯基、取代苯基、C1～C5的烷基，其中取代基为F。作为优选，所述R2为苯基、取代苯基，其中取代基为甲基。作为优选，所述R3为苯基、取代苯基、噻吩基，其中取代基为Cl、甲基；作为优选，所述R4为H、Cl、Br、甲氧基、甲氧酰基。本专利技术中，所述的N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物与所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的摩尔比为0.8:1～4:1，进一步优选为1:1～2:1；所述的四羧酸二铑催化与所述的N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的摩尔比为0.005～0.04:1，进一步优选为(0.02～0.04):1，以提高反应的产率。本专利技术中，所用的催化剂为商业产品，而且催化剂的用量较小，所述的金属催化剂为四乙酸二铑、四辛酸二铑、四特戊酸二铑中的一种或多种；进一步优选为四辛酸二铑。本专利技术中，所述的合成的温度为60～130℃；所述的合成的时间为1～6h。一般情况下，反应时间为3小时即可使底物完全转化，少数活性低的底物，适当延长反应时间，升高反应温度有利于反应进行彻底，可以提高原料的转化率。反应温度过高，反应时间过长，不利于反应的实际应用，所述的合成的温度优选为80～110℃，进一步优选为75～85℃，更优选为80℃。本专利技术中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷。本专利技术中，所述的合成的反应方程式为：其中，R1为碳原子数为1～12的饱和的烷基、芳基、取代芳基、杂芳基；R2为芳基、取代芳基或碳原子数为1～6的饱和的烷基；R3为芳基、取代芳基、杂芳基或碳原子数为1～6的饱和的烷基；R4为碳原子数为1～6的饱和的烷基、卤原子、甲氧基及酯基等；其中，R1、R2和R3中的芳基上的取代基独立地选自卤素、CF3、CN、C1～C4烷基或C1～C4烷酰基。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术方法以N-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物和3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物反应得到吡咯并吲哚类衍生物，原料廉价易得，制备方法简单，铑催化剂用量少，可大大降低成本。本专利技术方法可用于合成一系列吡咯并吲哚类衍生物，合成的产物具有潜在生物活性。具体实施方式下面结合实施例来详细说明本专利技术，但本专利技术并不仅限于此。实施例1在干燥的15mL耐压反应管中，加入90mg的4-苯基-N-对甲苯磺酰基1,2,3-三氮唑、44mg3-苄亚甲基吲哚-2-酮、7.0mg的辛酸铑和1.0mL的1,2-二氯乙烷。在氮气下，80℃搅拌反应3小时。反应结束冷却至室温，直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物50mg，产率51％，反应过程如下式所示：对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.85(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.42(m,3H),7.22(s,1H),7.13(dt,J＝7.2,1.6Hz,2H),6.92-7.00(m,5H),6.44(d,J＝7.2Hz,2H),5.14(d,J＝5.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，铑催化剂催化下，N‑磺酰基‑1,2,3‑三唑类化合物与3‑亚甲基吲哚‑2‑酮衍生物一步合成具有下列化学式(I)的吡咯并吲哚类衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，铑催化剂催化下，N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物与3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物一步合成具有下列化学式(I)的吡咯并吲哚类衍生物：所述的N-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物具有化学式(II)所示的结构：所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物具有化学式(III)所示的结构：化学式(I)～(III)中，R1为碳原子数为1～12的饱和的烷基、芳基、取代芳基、杂芳基；R2为芳基、取代芳基或碳原子数为1～6的烷基；R3为芳基、取代芳基、杂芳基或碳原子数为1～6的烷基；R4为碳原子数为1～6的饱和的烷基、卤原子、甲氧基及酯基；其中，R1、R2和R3中的芳基上的取代基独立地选自卤素、CF3、CN、C1～C4烷基或C1～C4烷酰基。2.如权利要求1所述的制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，其特征在于，所述的芳基为苯基或者萘基；所述的杂芳基为噻吩基或呋喃基。3.如权利要求1所述的制备吡咯并吲哚类衍生物的方法，其特征在于，R1、R2和R3中的芳基上的取代基独立地选自F、Cl、甲基。4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：王杭祥，马学骥，汪海燕，谢海洋，周琳，郑树森，
申请(专利权)人：浙江大学，深圳市第三人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33