酰胺连接的EP4激动剂‑二膦酸盐化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及EP4激动剂‑二膦酸盐共轭化合物或相关化合物及其用途。所述共轭化合物或相关化合物可用于将EP4激动剂或相关化合物递送至期望的作用部位，例如骨。通过酰胺连接子与EP4激动剂连接的二膦酸盐部分与抑制骨吸收和骨定位有关。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰胺连接的EP4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途
本专利技术涉及共轭化合物(conjugatecompounds)及其制备和应用方法。
技术介绍
前列腺素是在身体大多数组织中发现的类花生酸的一种亚类，其涉及动物的多种生理功能，包括平滑肌收缩，繁殖，自身免疫，炎症，眼内压降低等。已发现前列腺素E2(PGE2)与多种生理和/或病理状态相关，例如骨形成的刺激，骨量增加，关节炎，疼痛，炎症，癌症，多发性硬化症，炎症性肠病等。PGE2与四种受体(EP1，EP2，EP3和EP4)结合。EP4受体与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的产生有关，分布在各种类型的组织中，表明其在PGE2介导的生物学事件中起到重要作用，如平滑肌松弛，眼内压，疼痛(特别是炎症性疼痛，神经性疼痛和内脏疼痛)，炎症，神经保护，淋巴细胞分化，骨代谢过程，过敏性反应，睡眠促进，肾脏的调节，胃或肠粘液分泌以及十二指肠碳酸氢盐分泌。多种EP4激动剂(EP4agonists)和相关化合物已被报道，包括但不限于以下所列出的，例如WO02/24647，WO02/42268，EP1132086，EP855389，EP1114816，EP2465506，WO01/46140，WO01/72268，WO05/116010，WO03/047417，WO2008076703，WO2014078446或US7,238,710。然而，许多EP4激动剂与全身的副作用有关。二膦酸盐(Bisphosphonates)是用于强化骨骼的药物，并且与抑制骨吸收和骨靶向有关。在例如US5,409,911，US6,121,253或WO2011/147034中已经描述了前列腺素-二膦酸盐共轭化合物(Prostaglandin-bisphosphonateconjugate)。
技术实现思路
本专利技术部分地提供了一类共轭化合物。本专利技术还提供了这些化合物的合成方法及其用途。在一方面，本专利技术提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X可以是-CH2-，-S-，-O-，或-NH-；Y可以是COOR'，任选取代的四唑(tetrazole)，或C(O)NHSO2R；Z可以是OH或H；R可以是任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；n可以是1，2，或3；m可以是0，1，2，3，4，5，或6；q可以是1，或2；R1可以独立地为H或卤素；Ar可以是芳基，取代芳基，或杂芳基；R3可以各自独立地为H，OR'，卤素，CN，或C(O)R'；R'可以各自独立地为H或低级烷基，或者两个R'可形成多达6个碳的环；以及可以是双键或单键。在一些实施方式中，所述化合物可以是：(4-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基丁烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)(sodium(4-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-ethoxy-7-oxoheptyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl)-1,1-difluoro-1-phenylbut-3-en-2-yl)oxy)-2-oxoethyl)benzamido)-1-hydroxybutane-1,1-diyl)bis(hydrogenphosphonate))；(3-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基丙烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)(sodium(3-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-ethoxy-7-oxoheptyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl)-1,1-difluoro-1-phenylbut-3-en-2-yl)oxy)-2-oxoethyl)benzamido)-1-hydroxypropane-1,1-diyl)bis(hydrogenphosphonate))；或(6-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基己烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)(sodium(6-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-ethoxy-7-oxoheptyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl)-1,1-difluoro-1-phenylbut-3-en-2-yl)oxy)-2-oxoethyl)benzamido)-1-hydroxyhexane-1,1-diyl)bis(hydrogenphosphonate)。在可替代的方面，本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包括至少一个通过酯键连接至酰胺连接子(amidelinker)的EP4激动剂或相关部分(relatedmoiety)，以及一个通过酰胺键(amidebond)连接至所述酰胺连接子的氨基二膦酸盐(aminobisphosphonatemoiety)部分。所述酰胺连接子可以包含多达三个羧酸基团，两个EP4激动剂或相关部分的羟基可以连接至所述酰胺连接子的两个羧酸基团以形成酯键，所述酰胺连接子的另一羧酸基团可以与二膦酸盐的氨基连接以形成酰胺键。在可替代的方面，本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包括至少一个通过C-15位酯键(或等同物)连接至酰胺连接子的EP4激动剂或相关部分，以及一个通过酰胺键与所述酰胺连接子连接的氨基二膦酸盐部分。在一些实施方式中，所述化合物在体内是可水解的。在一些实施方式中，所述化合物在水解之前可以是无活性的。在一些实施方式中，所述化合物的酰胺键在体内可以是耐水解的。所述酰胺连接子可以是4-(羧甲基)苯甲酸(4-(carboxymethyl)benzoicacid)或3,5-二-(羧甲基)苯甲酸(3,5-bis-(carboxymethyl)benzoicacid)。在可替代的方面，本专利技术提供了一种组合物，其包含本专利技术所述的化合物和载体。在可替代的方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的化合物以及药学上可接受的载体。在可替代的方面，本专利技术提供了选择性地将化合物递送至骨或相关位点(associatedsite)的方法，所述方法通过将有效量的本专利技术所述化合物或组合物给予有需要的个体来实现。在可替代的实施方式中，所述相关位点可以是与需要治疗的骨的相邻部位。在可替代的实施方式中，所述需要治疗的骨可以是青枝骨折，开放性骨折(compoundfracture)，侧向骨折，由侵入性肿瘤导致的病理性骨折，压缩性骨折，或需要外科手术重新对骨进行复位(realignment)的骨折。在可替代的方面，本专利技术提供了选择性将共轭化合物递送至骨或相关位点的方法，所述方法通过将有效量的本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的个体来实现。在可替代的方面，本专利技术提供了一种治疗或预防病症(condition)的方法，所述病症与异常的或过度的骨流失，或与异常的或降低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.12 US 62/175,1181.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是-CH2-，-S-，-O-，或-NH-；Y是COOR'，任选取代的四唑或C(O)NHSO2R；Z是OH或H；R是任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；n是1，2或3；m是0，1，2，3，4，5或6；q是1或2；R1独立地为H或卤素；Ar是芳基，取代芳基，或杂芳基；R3各自独立地为H，OR'，卤素，CN或C(O)R'；R'各自独立地为H或低级烷基，或者两个R'可以形成多达6个碳的环；以及是双键或单键。2.如权利要求1所述的化合物，其选自：(4-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基丁烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)；(3-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基丙烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)；或(6-(4-(2-(((R,E)-4-((R)-1-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-5-氧代吡咯烷基-2-基)-1,1-二氟-1-苯基丁-3-烯-2-基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酰氨基)-1-羟基己烷-1,1-二基)双(膦酸氢钠)。3.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包含至少一个通过酯键连接至酰胺连接子的EP4激动剂或相关部分，以及一个通过酰胺键连接至所述酰胺连接子的氨基二膦酸盐部分。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述酰胺连接子包含多达三个羧酸基团，并且两个EP4激动剂或相关部分的羟基与所述酰胺连接子的两个羧酸基团连接形成酯键，所述酰胺连接子的另一个羧酸基团与二膦酸盐的氨基连接形成酰胺键。5.如权利要求1至4之任一项所述的化合物，其中所述化合物在体内是可水解的。6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物在水解前是无活性的。7.如权利要求1至6之任一项所述的化合物，其中所述酰胺键在体内是耐水解的。8.一种组合物，其包含如权利要求1至7之任一项所述的化合物与载体的组合。9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至7之任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。10.一种将化合物选择性地递送至骨的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至7之任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物给予有需要的个体。11.如权利要求10所述的方法，其中所述骨是需要治疗的骨。12.如权利要求11所述的方法，其中所述需要治疗的骨选自以下组：青枝骨折，开放性骨折，侧向骨折，由侵入性肿瘤导致的病理性骨折，压缩性骨折，以及需要外科手术重新对骨进...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里恩·戴维南，罗本特·N·扬，陈刚，
申请(专利权)人：西蒙弗雷泽大学，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA