二膦酸盐在矫形假体移植后在抑制骨再吸收中的应用制造技术

公开了一种处理和防止假体周围骨损失的疗法，做法是给具有矫形移植部件的患者施用二膦酸盐骨再吸收抑制剂，例如阿屈膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及阿屈膦酸钠(alendronate)在防止有矫形移植部件的患者假体周围的骨丢失方面的应用。
技术介绍
有矫形移植部件或关节假体，如髋替代物的患者所面临的一个主要问题是许多假体从移植后大约五年左右就开始损坏，损坏速度随时间呈指数增加，因此，许多装有老化的(10-15年)髋部假体的患者，在移植部位感到疼痛，并最终需要对原来的部件进行修正。尽管起初这只被认为是用在老的髋部假体中的粘结剂碎裂的结果，但是在新的、不使用粘结剂的部件中仍然能观察到这个问题。这些患者的特点是当他们在紧密连结移植体的骨头处，越来越感到疼痛和关节松驰时，他们显著增加了骨更新，尤其是骨再吸收。这种骨更新的证据可以从如下事实看出，即锝标记的二膦酸盐骨扫描剂常常在这些区域以很高浓度被检测到，表明那里可能正是二膦酸盐对假体周围骨的重要导向目标。对骨生长促进剂的局部化控制/持续释放剂量形式在本领域是需要的，因为在美国，每年大约有5百万骨折和265,000假体移植。这些人中，在手术以后五年内，有大约20-30％损坏率，需要重新手术和部件移植。正常的骨骼是那些经过不断的再吸收和新骨生成，可维持恒定矿物质平衡的活组织。这种双重过程通常称为“骨更新”。正常生长的骨骼中，矿物质沉积超过了矿物质吸收，而在一些病态条件下，例如由恶性肿瘤或初期甲状旁腺机能亢进或者在骨质疏松症中，骨吸收超过了骨沉积。在其它病态条件下，新骨沉积可能以不良的数量和区域发生，导致诸如异位骨化、骨质硬化和佩吉特氏疾病，佩吉特氏疾病是一种异常高的骨再吸收及随后异常钙沉积的组合。对于矫形移植，骨再吸收可能在假体周围区域加速发生，导致净的骨丢失。目前可得到的对骨质疏松症的很多治疗试剂如雌激素，是通过减少骨质疏松患者体内的骨再吸收而起作用的。参见综述文章“British MedicalBulletin”46(1)，P94-112(1990)。在本领域中二膦酸盐也被用作骨再吸抑制剂是公知的。阿屈膦酸钠，三水合4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐是一个已知的骨再吸收抑制剂，并记述在U.S.P.4,922,007和5,019,651(Merck)中。氯屈膦酸二钠，(二氯亚甲基)二膦酸二钠盐。特屈膦酸(Tiludronate)，(-二膦酸)(Sanofi)记述在1989年10月24日授权的U.S.P.4,876,248中。Yamanouchi的YM 175(二膦酸，二钠盐)记述在1990年11月13日授权的U.S.P.4,970,335中。Boehringer-Mannheim的BM 21.0995(1-羟基-3-)甲基戊基氨基(-亚丙基-二膦酸盐)记述在1990年5月22日授权的U.S.P.4,927,814中。由Proctor和Gamble(Norwich Eaton Pharmaceuticals)使用化学名称为三氢二膦酸单钠的瑞屈膦酸钠(risedronate)与雌激素结合的一项研究，显示出对切除卵巢的老鼠骨丢失的正效应(发表在明尼苏达1992年秋季的ASBMR会议文摘731和732页。)J.Chow等人的文章“J.Clin.Invest.”1992年1月，89(1)，74-78页，记述了雌激素对切除卵巢的老鼠的影响，其中骨再吸收被帕屈膦酸二钠(pamidronate)所抑制，它的化学名称是3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸二钠盐。他们断定雌激素抑制骨再吸收并刺激骨生成。Proctor和Gamble另一个有骨再吸收抑制活性的化合物，哌屈膦酸钠(piridronate)，-二膦酸，单钠盐记述在U.S.P.4,761,406中。F.Kasparet的文章，“Monatschefte”99，2016(1968)叙述了依屈膦酸二钠，(1-羟基亚乙基)-二膦酸二钠盐(Proctor和Gamble)的合成。然而，上述引用的技术并未提出或描述在矫形移植部件的假体周围骨骼区域，用于专门防止骨再吸收的二膦酸盐的使用。本领域所期望的是这样一种治疗法，它能最理想地治疗移植部件假体周围区域，即与移植部件相接触或非常靠近的骨区域的骨再吸收，并阻止部件松驰，减轻相关情形下的疼痛。专利技术概要我们已经发现二膦酸盐可用于患者关节假体如髋或膝盖假体损坏的预防和治疗。相对低剂量的二膦酸盐例如阿屈膦酸钠的长期给药，能防止假体周围骨再吸收过程并因此保持整体结构完好性。本治疗法可进一步扩大到有关节假体或内部固定部件损坏征兆的患者。二膦酸盐如阿屈膦酸钠可在假体松驰一旦发生时就逆转它，还能减轻一些伴随关节替代物的并发症的骨疼痛。本专利技术提供一种用于治疗和/或防止有骨移植部件的患者假体周围骨丢失(减少骨丢失风险)的方法。包括对上述患者给药物有效剂量的二膦酸盐。本方法中可用的二膦酸盐包括阿屈膦酸钠，氯屈膦酸二钠、特屈膦酸、YM 175、BM 21.0995、依屈膦酸二钠、瑞屈膦酸钠、哌屈膦酸钠、帕屈膦酸二钠或其组合。附图简述本图列出了不同浓度阿屈膦酸钠对老鼠骨髓切除模型中骨丢失的影响，其中骨在骨的中空区域得到再生。专利技术详述和优选实施方案上述二膦酸盐在本专利技术方法中有用，优选的是瑞屈膦酸钠、氯屈膦酸二钠、特屈膦酸和阿屈膦酸钠，更优选的是阿屈膦酸钠。此公开方法可用于治疗装有假体例如医疗移植部件的患者。本方法涉及用骨生成的有效剂量的二膦酸盐投药，以抑制医疗移植部件的假体周围骨区域的骨再吸收。此处所用“假体周围骨区域”一词是指与医疗移植部件或其紧邻部位相接触的骨质区域。此处所用“骨再吸收的抑制”一词是指骨丢失的防止，尤其是指通过直接或间接改变破骨细胞的生成或活性，抑制从矿化相和/或有机介质相去除存在的骨质。因此此处所用“骨再吸收抑制剂”一词指通过直接或间接改变破骨细胞的生成或活性，来防止骨丢失的试剂。此处所用“对骨生成有效量”一词指减少成熟骨质更新的量。此处所用的对骨生成的有效剂量也指的是“药物上的有效量”。此处所用“患者”一词是指需要治疗，即需要假体周围骨修复的活脊椎动物，如哺乳动物。假体周围骨丢失可能在诸如全身骨疾病中发生，如在(任何病原学的)骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特氏疾病、骨软化症、多发性骨髓瘤和其它癌症形式中。此处所用“治疗法”或“治疗”意思就是(1)给患者提供一定量的二膦酸盐，足以对假体周围骨质预防性地起作用，以防止弱化和/或不健康状态的发展；和/或(2)给患者提供足够量的二膦酸盐，以便减轻或消除假体周围骨区域的疾病态和/或疾病态征兆。本专利技术方法可用于治疗导致弱化结构和/或疼痛的骨质假体周围区域缺陷和异常。根据一种使用方法，二膦酸盐可以系统地给药于假体周围骨区域，既可通过口服，也可不经肠胃，包括皮下或静脉注射。此外，二膦酸盐可以从适当载体中以缓释形式放出。根据本专利技术的另一种使用方法，二膦酸盐一般可以给特定的需要骨质生长或修复的假体周围区域给药。因此，缓释载体中的二膦酸盐可以直接植入到需治疗的部位，例如通过注射或手术移植。适用的载体包括水凝胶，控释或缓释部件(如一种Alzet微泵)，聚乳酸，和胶原介质。目前优选的载体是含有微粒状磷酸钙矿物质组分的发育不全肽胶原的制剂，同源的或异源的原纤维状不完全发育肽胶原(例如可从加州PaloAlto，Calif胶原公司获得的Zyderm胶原移植体)与羟基磷灰石磷酸三钙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和／或防止有矫形移植部件的患者假体周围骨再吸收的方法，包括给上述患者施用一种药物学上有效剂量的二膦酸盐骨再吸收抑制剂。２．权利要求１中的方法，其中患者是人。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AJ耶斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]