一种阿仑膦酸盐肠溶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿仑膦酸盐肠溶制剂及其制备方法，其中包括有效量的阿仑膦酸盐、药用辅料和肠溶包衣材料，其制备方法包括制备核心材料、制备包衣液、制备肠溶制剂三个步骤，该肠溶制剂包括片剂及胶囊。本发明专利技术的目的在于提供一种使阿仑膦酸盐在肠内溶解释放、从而避免胃肠道影响的制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
阿仑膦酸盐是第三代双膦酸盐类药物，对破骨细胞具有较强的抑制作用，目前被广泛用于治疗原发性或继发性骨质疏松症、高钙血症、变形性骨炎和肿瘤骨转移导致的骨痛，是双膦酸盐类药中仅有的两个口服药物，它的活性是羟乙膦酸盐的1000倍，因此比羟乙膦酸盐更安全，2003年该药在全世界的销售额高达15亿美元，是近几年发展很快的一类药物。阿仑膦酸盐因其结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被两个磷酸基团所取代，因此这类化合物可释放出较多的H+，从而具有较强的腐蚀性，这类化合物在发现其药用价值之前，被广泛用于金属表面的除锈。一般认为，在服用这类药物时，部分活性成分会被溶解，在食道的粘膜表面产生较高的浓度，从而导致上消化道的上皮和粘膜受损，患者就会感到吞咽时疼痛、食道灼热、胃灼热，严重的可产生消化道溃疡等；另外，因这类化合物具有极强极性，难于透过消化道的上皮细胞入血，因而生物利用度低，如阿仑膦酸钠的生物利用度低于1.5％，为了达到有效的治疗浓度，必须加大服用剂量，这也是导致这类药物口服不良反应大的原因，国外临床统计发现，阿仑膦酸钠与阿斯匹林相比，消化道不良反应发生率有过之而无不及，致使患者的依从性差，影响了药物的疗效。目前国内外上市的阿仑膦酸盐仅为阿仑膦酸钠的普通片剂，因其对上消化道具有较强的刺激性，且需要直立30分钟以上，从而使其临床应用受到局限。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种使阿仑膦酸盐在肠内溶解释放、从而避免上述胃肠道影响的肠溶制剂。本专利技术涉及一种阿仑膦酸盐的肠溶制剂，其中包括有效量的主药阿仑膦酸盐、药用辅料和肠溶包衣材料。阿仑膦酸盐为其药学上可接受的盐，特别是阿仑膦酸的钠盐、钾盐、胺盐等。药用辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂。肠溶包衣材料包括所有在胃酸条件下不溶，在肠溶环境下才开始溶解的高分子薄膜材料。该肠溶制剂中各组分按重量份额在处方总量中所占的比例如下a、主药1～40％b、稀释剂 30～80％c、崩解剂 5～25％d、润滑剂 0.1～5％e、湿润剂或粘合剂 0.5～15％f、肠溶包衣材料2～20％稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖或羟丙纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合物。崩解剂选自羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合物。润滑剂可选自滑石粉或微粉硅胶，或以上两种物质的组合物。湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素。肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合物；也可用肠溶空心硬胶囊替代。为了改善肠溶材料的成膜性，还可以加入处方量0.1～8％的增塑剂，如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯等。阿仑膦酸盐肠溶制剂制备方法包括制备核心材料、制备包衣液、制备肠溶制剂三个步骤制备核心材料阿仑膦酸盐为原料，加入稀释剂、部分崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备颗粒或微丸，干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒或微丸混合均匀，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。制备包衣液将一种或任意组合的肠溶材料用乙醇溶液溶解后，加入增塑剂混合均匀，调整适当粘度。制备肠溶制剂按核心材料的制备，将压好的片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。按核心材料的制备，将制备得到的颗粒或微丸称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊；或将制备得到的颗粒、微丸直接装入肠溶硬胶囊即可。本专利技术阿仑膦酸盐的肠溶制剂产生了良好效果，在胃中2小时不崩解，进入肠道内迅速崩解成阿仑膦酸盐的颗粒，由于其在上消化道中不释放药物，从而消除了对上消化道的刺激，减少了不良反应。为了考察本专利技术的肠溶效果，我们根据中国药典2000年版二部附录XD第三法释放度测定法进行了研究取本品，照中国药典以0.01mol/L的盐酸溶液150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于第2小时，将样品转入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)150ml的容器中，同法测定。分别于在盐酸溶液中1小时、2小时及转入磷酸盐缓冲液后30分钟和45分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取本品10片(粒)，研细，精密称取适量(约相当于平均片重或平均装量)，按标示量加上述缓冲液适量，振摇，使阿仑膦酸盐充分溶出，并稀释成每1ml中含阿仑膦酸0.133mg的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品在盐酸及磷酸盐缓冲液中溶出量检测结果溶出介质0.01mol/L HCl 磷酸盐缓冲液pH6.8溶出时间60分钟 120分钟 150分钟 165分钟实施例1 1.0 1.3 98.5 98.7实施例2 0.5 0.7 97.7 98.2实施例3 1.1 1.3 99.1 100.5实施例4 0.3 0.4 99.5 100.5试验结果表明，阿仑膦酸盐的肠溶制剂，具有显著的肠溶特点在0.01mol/L HCl溶液中，2个小时内几乎没有释放出阿仑膦酸，在磷酸盐缓冲液pH6.8的溶液中，30分钟则溶出达到95％以上，达到了肠溶的目的。具体实施例方式本专利技术阿仑膦酸盐肠溶制剂各组分按重量份额在处方总量中所占的优选比例如下a、主药3～27％b、稀释剂 45～70％c、崩解剂 8～20％ d、润滑剂 0.8～3％e、湿润剂或粘合剂 2～8％f、肠溶包衣材料3～18％g、增塑剂 0.1～8％其中主药优选阿仑膦酸钠；稀释剂优选微晶纤维素、乳糖；崩解剂优选羟丙纤维素、羧甲淀粉钠；润滑剂优选滑石粉；湿润剂或粘合剂优选聚维酮或乙醇液；肠溶包衣材料优选聚丙烯酸树脂；增塑剂优选聚乙二醇6000。实施例1组分重量 重量百分比(1)核心材料阿仑膦酸钠 13.3g(含阿仑膦酸10g) 5％乳糖172.9g65％羟丙纤维素 47.88g18％聚维酮 13.3g 5％95％乙醇 适量滑石粉 2.66g 1％制成1000片(2)包衣液乙基纤维素 15.96g6％95％乙醇500ml按处方量称取过80目筛的阿仑膦酸钠、稀释剂、部分崩解剂，混合均匀后加入适量10％的聚维酮，制粒，干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。实施例2组分重量 重量百分比(1)核心材料阿仑膦酸钠 93.1g(阿仑膦酸70g)18.62％微晶纤维素 229.4g45.88％羟丙纤维素 35g 7％羧甲淀粉钠 35g 7％滑石粉 7.5g 1.5％聚维酮 30g 6％95％乙醇 适量制成 1000片(2)包衣液聚丙烯酸树脂II号 40g 8％聚丙烯酸树脂III号10g 2％聚乙二醇6000 20g 4％95％乙醇 1000ml取处方量的阿仑膦酸钠，过100目筛3次，加入稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制粒，干燥，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿仑膦酸盐肠溶制剂，其中包括有效量的主药阿仑膦酸盐、药用辅料和肠溶包衣材料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：牛占旗，郭卫芹，张勇，智彩辉，
申请(专利权)人：石家庄制药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]