一种阿仑膦酸的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种阿仑膦酸的合成方法。本发明专利技术通过将４－氨基丁酸和亚磷酸、三氯化磷或五氯化磷在非质子极性溶剂中反应，再将反应得到的混合物水解、结晶得到阿仑膦酸。本发明专利技术的方法安全可靠，产品容易分离，可操作性强，收率高，成本低，特别适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及阿仑膦酸的合成方法，属化 学合成

技术介绍
阿仑膦酸钠是治疗骨质疏松症的常用药。它通过阻止骨组织的吸收，避免 患者的过量骨损失。目前已公开了几种合成阿仑膦酸及其钠盐的方法。这些方 法都是基于氨基丁酸与亚磷酸在氯化剂包括三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷存 在下反应，然后经水解得到阿仑膦酸，进而，阿仑膦酸与适量的氢氧化钠反应 成盐得到阿仑膦酸钠。最早制备阿仑膦酸的方法是在无溶剂或稀释剂存在下由氨基丁酸与亚磷 酸、三氯化磷反应，再经水解得到阿仑膦酸。存在的问题是随着反应进行，反 应混合物固化不能搅拌，造成反应局部过热，发生亚磷酸分解生成磷化氢自燃， 造成安全隐患；而且反应不均匀收率只有40%左右。为了克服上述缺点，人们采用在体系中加入溶剂或是稀释剂使反应在均相 条件下进行，然而这些方法都或多或少地存在着一些缺点。美国专利4407761 提供一种以氯苯为稀释剂，由氨基丁酸与亚磷酸、三氯化磷反应制备阿仑膦酸 的方法。但反应过程生成一种粘稠的橘黄色物质，使搅拌难于进行。而且氯苯 具有很强的毒性，对环境造成污染，在阿仑膦酸中有一定的残留。美国专利 US4922007和US5019651则给出一种以甲磺酸为溶剂，由氨基丁酸与亚磷酸、三 氯化磷反应制备阿仑膦酸的方法，甲磺酸具有很强的腐蚀性和刺激性，无论是 使用还是在生产甲磺酸过程中都对环境产生严重污染。此外，甲磺酸与三氯化 磷发生强放热反应，大规模生产可能出现危险。美国专利20060293524 Al提供一种以环丁砜为溶剂，生产阿仑膦酸的方法，但环丁砜不易生产，环丁砜在使用中发生部分分解，而且阿仑膦酸的收率较低，只有76%左右。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术之不足，提供一种适合大规模 生产，安全可靠，产品易分离，操作性强、收率高、成本低的阿仑膦酸的合成方法。本专利技术提供的阿仑膦酸的合成方法包括如下歩骤(a)膦酰化反应4-氨基 丁酸、亚磷酸和三氯化磷或五氯化磷在非质子极性溶剂中反应，得到反应混合本专利技术提供的阿仑膦酸的合成方法还包括如下步骤-(b)水解反应将歩骤(a)中得到的反应混合物加热水解，得反应液； (C)析晶将步骤(b)得到的反应液结晶，得到阿仑膦酸。本专利技术的合成方法中，非质子极性溶剂选自1， 3-二甲基咪唑啉酮、1， 3-二乙基咪唑啉酮、1， 3-二丙基咪唑啉酮、1， 3-二丁基咪唑啉酮、1， 3-二甲基 丙撑脲、乙二醇二甲醚、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四甲基磷酰胺；非 质子极性溶剂优选1， 3-二甲基咪唑啉酮、1， 3-二乙基咪唑啉酮、1， 3-二丙基 咪唑啉酮、1， 3-二丁基咪唑啉酮。本专利技术的合成方法中，4-氨基丁酸与非质子极性溶剂的用量以w/v计优选为 1 (4-氨基丁酸重量)1 10 (非质子极性溶剂体积)。本专利技术的合成方法中，4-氨基丁酸和亚磷酸、三氯化磷或五氯化磷在非质子 极性溶剂中反应，其反应温度优选为35。C 12(TC，反应时间优选为1 6小时。本专利技术的合成方法中，步骤(b)反应混合物加热水解的温度优选为80 120 °C，水解时间优选为1 10小时。本专利技术的合成方法中，步骤(C)优选使用含有1 3碳原子的醇结晶得到 阿仑膦酸。本专利技术为4-氨基丁酸和亚磷酸、三氯化磷或五氯化磷发生反应提供非质子 极性溶剂环境，非质子极性溶剂能够与水互溶，可溶解亚磷酸，使反应在均相 条件下进行，克服了反应物固化不能搅拌的弊端，从而避免了因反应局部过热， 发生亚磷酸分解生成磷化氢自燃，发生危险的问题。本专利技术使用非质子极性溶 剂合成阿仑膦酸的方法较之以氯苯、甲磺酸等溶剂合成阿仑膦酸的方法，能够明显提高阿仑膦酸的收率。本专利技术阿仑膦酸的收率均在80%以上，其中使用l， 3-二甲基咪唑啉酮、1， 3-二乙基咪唑啉酮、1， 3-二丙基咪唑啉酮、1， 3-二丁基 咪唑啉酮、1， 3-二甲基丙撑脲、乙二醇二甲醚等溶剂收率可达90%以上，这是 在合成阿仑膦酸的领域中，不曾达到过的，因此，木专利技术进步性显而易见。此 外，由于本专利技术在酸性条件下反应，使得溶剂性质稳定、无挥发，反应完后经 减压蒸馏可回收套用，损失少，成本低，尤其适合大规模生产，安全可靠，产 品容易分离，可操作性强，收率高。 具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明(a)膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入40ml 的l， 3-二甲基咪唑啉酮使其溶解，滴加18ml三氯化磷，然后控温70 80。C继 续保温5h。(b)水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加入100ml去离子水， 升温，100。C水解反应4h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿仑膦酸干品24.52g，收率94.66%。 实施例2(a) 膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入40ml 的l， 3-二乙基咪唑啉酮使其溶解，滴加18ml三氯化磷，然后控温70 8(TC继 续保温5h。(b)水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加去离子水100ml， 升温，10(TC水解反应4h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿 仑膦酸干品24. 42g，收率94. 27% 。 实施例3(a) 膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入40ml 的l， 3-二丙基咪唑啉酮使其溶解，滴加18ml三氯化磷，然后控温70 80。C继 续保温6h。(b) 水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加去离子水100ml， 升温，100。C水解反应4h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿 仑膦酸干品24.42g，收率94. 39%。 实施例4(a)膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入40ml 的l， 3-二丁基咪唑啉酮使其溶解，滴加18m:l三氯化磷，然后控温70 8CTC继 续保温6h。(b) 水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加去离子水100ml， 升温，10(TC水解反应4h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿 仑膦酸干品24. 46g，收率94. 41 % 。 实施例5(a) 膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入40ml 的l， 3-二甲基丙撑脲使其溶解，滴加18ml三氯化磷，然后控温70 80。C继续 保温4h。(b)水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加去离子水100ml， 升温，10(TC水解反应4h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿 仑膦酸干品24. 13g，收率93. 16%。 实施例6(a) 膦酰化反应10g4-氨基丁酸、16g亚磷酸，于反应瓶中，加入50ml 的乙二醇二甲醚使其溶解，滴加18ml三氯化磷，然后控温80 9(TC继续保温 6h。(b) 水解反应将上述反应液热滤，滤出不溶物，然后加去离子水100ml， 升温，10(TC水解反应8h。(c)析晶降温，加乙醇400ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿 仑膦酸干品23.53g，收率90.84%。 实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿仑膦酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：　　　　（ａ）膦酰化反应：４－氨基丁酸、亚磷酸和三氯化磷或五氯化磷在非质子极性溶剂中反应，得到反应混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵继全，郝晓燕，郑雪清，韩彩霞，李瑞建，李国聪，
申请(专利权)人：石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]