公开了在哺乳动物中用于预防、抑制、减少和治疗与异常骨吸收有关的情况和疾病，包括例如骨质疏松的组合物和方法。本发明专利技术的组合物的实施方案包括适于每周一次给药的药学上有效量的阿仑膦酸和维生素Ｄ↓［３］。本发明专利技术的组合物和方法在二膦酸治疗的期间提供维生素Ｄ营养以便于正常的骨形成和矿化，而将与维生素Ｄ不足有关的并发症，如低钙血症和骨软化的发生或可能降到最低。也公开了用于制造本发明专利技术组合物、用于测量那些组合物的稳定性和降解，以及用于测量维生素Ｄ的血浆水平的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及包含二膦酸化合物和维生素D化合物的组合物。本专利技术也涉及使用这种组合物例如，用于在哺乳动物中治疗、减少、抑制或预防异常骨吸收的方法。本专利技术进一步涉及制备二膦酸和维生素D组合物的方法。相关技术人类和其它哺乳动物的各种障碍涉及或与异常骨吸收有关。在这些障碍中最常见的是骨质疏松，其是一种以低骨量和骨组织的微结构变性，随后骨脆性增加和易骨折为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松正在成为全世界流行病，其发生显著增加与全世界寿命的增加相一致。负责骨吸收的主要的细胞类型是称作破骨细胞的多核细胞。二膦酸是公知的破骨细胞骨吸收的选择性抑制剂。认为二膦酸结合骨中的羟磷灰石并且通过它们的细胞内作用抑制破骨细胞的骨吸收活性。见，例如，H.Fleisch，Bisphosphonates In Bone Diseas，From TheLaboratory To The Patient，4th Edition，Academic Press(2000)。也已经报道了二膦酸结合骨并且然后在吸收期间被释放到吸收腔隙。这之后，它们被破骨细胞摄取并随后抑制法尼基二磷酸合酶。这种细胞内作用反过来阻止附着到膜小泡的信号蛋白质GTP酶的异戊二烯化(法尼基化和忙牛儿基忙牛儿基化)。忙牛儿基忙牛儿基化的小GTP酶的家族包括指导皱褶缘-活跃的骨吸收的细胞器形成的那些。见，A.A.Reszka和G.A.Rodan，“Bisphosphonate Mechanism ofAction，”Curr Rheumatol Rep.5(1)65-74(2月，2003)。认为二膦酸可用于防止与许多情况有关的骨质丢失。例如，已知二膦酸可用于防止骨质丢失和治疗疾病如，但不限于，骨质疏松、骨质稀少、转移性骨病、多发性骨髓瘤、牙周病、牙齿丧失、甲状旁腺机能亢进、类风湿性关节炎、Paget病、骨坏死、骨关节炎、假体周围骨质丢失或骨质溶解，以及恶性肿瘤的高钙血症。所有这些情况都以骨质丢失为特征，由于骨吸收-即分解-和骨形成之间的不平衡所致。阿仑膦酸钠(Alendronate sodium)是当前可获得的最有效的二膦酸之一，并且在最大抑制骨吸收的剂量时不损害骨矿化。也已经发现给予阿仑膦酸所观察到的骨矿物密度增加是与脊椎骨和非脊椎骨(包括髋部)的骨折降低、脊柱变形降低和身高的保持正相关。这表明当施用相当长的时间，阿仑膦酸确实降低骨更新作用以产生强化的骨。阿仑膦酸钠在超过90个国家中被批准用于治疗绝经后妇女的骨质疏松。阿仑膦酸钠也被批准用于治疗男性骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松以及骨的Paget病。证据提示其它二膦酸如伊本膦酸(ibandronate)、米诺膦酸(minodronate)、帕米膦酸(pamidronate)、利塞膦酸(risedronate)、替鲁膦酸(tiludronate)和唑来膦酸(zoledronate)，与阿仑膦酸具有许多相同的特性，包括作为破骨细胞的骨吸收抑制剂的高效能。尽管它们的治疗益处，但是二膦酸从胃肠道吸收不良(约1％左右)。见，例如，B.J.Gertz等，Clinical Pharmacology ofAlendronate Sodium，Osteoporosis Int.，Suppl.3S 13-16(1993)和B.J.Gertz等，Studies of the oral bioavailability ofalendronate，Clinical Pharmacology & Therapeutics，vol.58，number 3，pp.288-298(September 1995)。已知食物，以及可能伴随地被摄取的许多其它物质(包括饮料如矿泉水，甚至用于配制剂量载体的一些赋形剂)可能不利地影响二膦酸吸收。一直使用静脉内施用以确保整个剂量到达循环。然而，静脉内施用昂贵并且不方便，尤其是当必需反复给予受试者持续静脉内输注几个小时时。不象口服施用，如果施用太快，二膦酸的静脉内施用将与急性肾损害有关。如果，代替静脉内施用，期望二膦酸的口服施用，可施用更高的剂量以补偿胃肠道的低生物利用率。为了抵消这种低生物利用率，通常建议受试者空腹服用二膦酸并在其后禁食至少30分钟。然而，许多受试者发现这种每日禁食不方便。二膦酸治疗一直与低钙血症有关。在用二膦酸治疗期间，骨吸收的早期抑制可诱导血清钙降低，其发生在治疗开始的几个小时、几天或几周内。血清钙降低可在治疗开始后持续许多周到几个月并且可能在患维生素D缺乏的患者中很显著。对二膦酸治疗的低钙血症反应可能有时很严重以至于出现症状并且批准进行临床干预，特别是在患有甲状旁腺机能减退的病人中(见，例如，Vasikaran，S.D.，编，BisphosphonatesAn Overview with Special Reference toAlendronate，Ann.Clin.Biochem.(2001)38608-623)。由于骨外没有钙的大量体内贮备，因此用阿仑膦酸的治疗开始后，新骨形成所需的钙必需从饮食-从食物或钙补充剂中吸收。维生素D是正常钙吸收所必需的。因此，适当的维生素D和钙摄取量是使用二膦酸患者期望的。当在有效的骨质疏松治疗期间由于二膦酸治疗发生钙净流入骨而提高钙需要时，适当的维生素D水平甚至更重要。结果，适当的维生素D和钙摄入量是使用二膦酸患者期望的。维生素D化合物包括一组几乎不在食物中天然存在的脂溶性secosteriods，它们通过太阳紫外线辐射的作用在脊椎动物的皮肤中光合形成。虽然维生素D可有几种类型，但是生理上最相关的类型是维生素D3(胆钙化固醇)和维生素D2(麦角钙化固醇)。当酵母和植物甾醇—麦角固醇暴露于UV辐射时形成后者，而前者来自7-脱氢胆固醇并且在皮肤中合成。维生素D3和维生素D2的代谢途径相似，并且在人类中它们的生物学效能相似，它们的主要功能是维持血清钙和磷浓度在正常范围内。维生素D3是激素钙三醇(也称作1，25-二羟胆钙化固醇或1，25-二羟维生素D3)的专性前体，其主要作用是提高小肠吸收钙的能力，并且保留饮食的磷酸根。麦角钙化醇的激素样代谢产物是1，25-二羟麦角钙化醇(1，25-二羟维生素D2)。当饮食钙摄入量不足以满足身体的需要时，甲状旁腺素(PTH)，连同维生素D3的激素代谢产物钙三醇，动员骨髓中的单核细胞干细胞成为成熟的破骨细胞。这些破骨细胞通过各种细胞因子和其它因子进行自我刺激以提高骨的钙贮备的动员。胆钙化固醇和麦角钙化醇的天然存在的类型是维生素D的羟化的有生物活性的代谢产物之无生物活性的前体。因为维生素D是脂溶的，因此其可被贮藏在体内的脂肪组织中或被代谢成主要的贮藏代谢产物25-羟基维生素D并贮藏在其它器官中。25-羟基维生素D在血浆中运输并当需要时被身体代谢。特别是，如附图说明图1中的胆钙化固醇的实例所示，一旦暴露于阳光，皮肤中的7-脱氢胆固醇转变成前-维生素D3(维生素D3的异构体，图1中没有显示)，然后转变成D3(胆钙化固醇)。胆钙化固醇然后在肝脏代谢形成25-羟胆钙化固醇，也称作25-羟维生素D3，这进一步在肾脏代谢成激素型1，25-二羟胆钙化固醇，也称作钙三醇。尽管没有在图1中描述，但是维生素D(D2或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，包含：二膦酸、二膦酸的药学上可接受的盐、衍生物或水合物，或其混合物；以及维生素Ｄ化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：AG戴弗提斯，A登克尔，C伊科达，BK马图斯泽夫斯基，S马泽尔，AG波拉斯，A桑特拉，RA西伯格，L朱，J耶茨，JD基尔希，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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