特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种磷酸特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法，该制备方法反应条件温和、避免了极低的反应温度(

【技术实现步骤摘要】
特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸特地唑胺(Tedizolid Phosphate)，商品名为SIVEXTRO，别名为特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯、磷酸泰地唑胺等，是一种恶唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)
‑3‑
{3
‑
氟
‑4‑
[6
‑
(2
‑
甲基
‑
2H
‑
四唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
基]苯基}
‑2‑
氧代恶唑烷
‑5‑
基]甲基磷酸氢酯，其结构如下：
[0003][0004]磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，显著改善其在水中的溶解性，提高口服生物利用度；口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地唑胺，通过抑制细菌蛋白质合成而发挥药效；用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧新林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。与利奈唑胺相比，具有更长的半衰期。磷酸特地唑胺的III期临床研究试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，有效率分别为78％和76％，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率更低。
[0005]关于磷酸特地唑胺的合成路线，现有技术公开如下：
[0006]CN 110938058 A公开了磷酸特地唑胺中间体的制备方法：
[0007][0008]在此制备方法中，合成中间体21时需要在
‑
72℃的条件下进行，使用了极易燃烧的丁基锂；而在制备化合物23时则需要在145～150℃的条件下进行，这种深冷和高温对设备要求都及其苛刻，不适合工业化生产。而在制备化合物24时，会产生大量的废铁泥，废铁泥处理起来需要大量的酸和水，不利于环境保护，不适合工业化生产。
[0009]CN 1894242 A，CN 110804038 A，WO 2005058886 A1公开了如下磷酸特地唑胺1的制备方法：
[0010][0011]该合成方法第一步使用了有毒的有机锡试剂，锡试剂容易残留于磷酸特地唑胺原料药中，影响用药安全，第二步缩合反应制备关键中间体14的收率低至26％，第三步反应制备中间体16需要在
‑
78℃下进行，反应时间长且对设备要求极高，不利于工业化生产。
[0012]因此，需要对现有技术进行改进，找到一种反应条件温和、生产成本低、收率与纯度均较高、避免使用超低温、避免时使用有毒试剂、避免使用极易燃物料的适合工业化生产的合成工艺。

技术实现思路

[0013]本专利技术专利技术人致力于研究了磷酸特地唑的胺制备工艺，在研究中出乎意料地发现一种反应条件温和、避免了极低的反应温度(
‑
70℃以下)、避免使用有毒锡试剂及极易燃烧的丁基锂、成本低、能够显著提高收率和纯度的适合工业化生产的磷酸特地唑胺的制备工艺，制备工艺路线如下所示。
[0014][0015]本专利技术一方面提供了一种特地唑胺中间体21的制备方法，中间体21的结构式如下
所示，采用该制备方法得到的中间体21，反应条件温和，避免了极低的反应温度(
‑
70℃以下)、生产成本大大降低，且收率不低于91％，纯度不低于99.2％；优选收率不低于92％，更优选收率不低于94％。
[0016][0017]一种特地唑胺中间体21的制备方法，化合物13在镁、催化剂的作用下，与硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)反应，制备得到的中间体21。
[0018][0019]所述的催化剂为碘。
[0020]进一步的，所述的反应包括回流反应，硼化反应，精制反应。
[0021]所述的回流反应为：反应釜中加入金属Mg、碘，部分化合物13的四氢呋喃溶液，加热至反应体系褪色；加入剩余的化合物13的四氢呋喃溶液，回流反应；
[0022]所述的硼化反应为：反应体系降温至0
±
5℃，滴加硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)，滴加完毕后控温0
±
5℃反应5
‑
7h。滴加酸溶液，控温25
±
5℃搅拌2
‑
4h后加水，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到中间体21的粗品。
[0023]所述的精制反应为：粗品加入乙酸乙酯、正庚烷，控温25
±
5℃搅拌2
‑
3h后，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤后，真空干燥，得到中间体21。
[0024]所述的回流反应中，部分化合物13的四氢呋喃溶液为0.01
‑
0.1倍的化合物13的四氢呋喃溶液，优选0.03
‑
0.1倍的化合物13的四氢呋喃溶液。
[0025]所述的回流反应中，回流反应时间为1
‑
5h，优选1
‑
4h，更优选2
‑
4h。
[0026]所述的回流反应中，碘与化合物13的重量比为(0.001
‑
0.005)：1，优选0.0025：1。
[0027]所述的回流反应中，金属Mg与化合物13的摩尔比为(1.1
‑
1.4):1，优选(1.2
‑
1.3):1，更优选1.2:1。
[0028]所述的硼化反应中，硼酸三异丙酯与化合物13的摩尔比为(1.2
‑
1.4):1，优选1.2:1。
[0029]所述的硼化反应中，酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，优选盐酸。
[0030]所述的硼化反应中，酸与化合物13的摩尔比为(4
‑
5):1，优选4.2:1。
[0031]所述的精制反应中，乙酸乙酯与正庚烷的体积比为(0.5
‑
1.5)：20，优选1:20。
[0032]本专利技术另一方面还提供了特地唑胺中间体18的制备方法，中间体18的结构式如下所示，采用该制备方法得到的中间体18，反应条件温和、收率不低于90％，纯度不低于99.3％；优选收率不低于92％。
[0033][0034]一种特地唑胺中间体18的制备方法，包括如下步骤：反应釜中加入化合物3、N,N
‑
二甲基乙酰胺，控温0
±
5℃加入叔丁醇锂，搅拌反应1
‑
3小时，控温0
±
5℃加入(R)
‑
丁酸缩水甘油酯(化合物7)，控温0
±
5℃反应5
‑
8小时，加入冰乙酸、水、乙酸乙酯，静置分液，有机溶剂洗涤、干燥，得到粗品，用异丙醚打浆，得到中间体18。
[0035][0036]上述中间体18的制备方法中，化合物7与化合物3的摩尔比为(1.2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特地唑胺中间体21的制备方法，化合物13在镁、催化剂的作用下，与硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)反应，制备得到的中间体21；所述的催化剂为碘；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应包括回流反应，硼化反应，精制反应。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的回流反应为：反应釜中加入金属Mg、碘，部分化合物13的四氢呋喃溶液，加热至反应体系褪色；加入剩余的化合物13的四氢呋喃溶液，回流反应；所述的回流反应中，回流反应时间为1
‑
5h；所述的回流反应中，碘与化合物13的重量比为0.001
‑
0.005；所述的回流反应中，金属Mg与化合物13的摩尔比为(1.2
‑
1.3):1。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的硼化反应为：反应体系降温至0
±
5℃，滴加硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)，滴加完毕后控温0
±
5℃反应5
‑
7h，滴加酸溶液，控温25
±
5℃搅拌2
‑
4h后加水，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到中间体21的粗品；所述的硼化反应中，硼酸三异丙酯与化合物13的摩尔比为(1.2
‑
1.4):1；所述的硼化反应中，酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，优选盐酸；所述的硼化反应中，酸与化合物13的摩尔比为(4
‑
5):1。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的精制反应为：粗品加入乙酸乙酯、正庚烷，控温25
±
5℃搅拌2
‑
3h后，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤后，真空干燥，得到化合物21；所述的精制反应中，乙酸乙酯与正庚烷的体积比为(0.5
‑
1.5)：20。6.一种特地唑胺中间体18的制备方法，包括如下步骤：反应釜中加入化合物3、N,N
‑
二甲基乙酰胺，控温0
±
5℃加入叔丁醇锂，搅...

【专利技术属性】
技术研发人员：张启超，周付刚，刘春磊，吕健，贡振财，薛子桥，范小东，杨欣欣，张彩娟，齐军彩，
申请(专利权)人：石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：