p62‑ZZ化学抑制剂制造技术

具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：(I)其中Ar是亚芳基或杂亚芳基；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】p62-ZZ化学抑制剂本申请要求2015年6月11日提交的美国临时申请No.62/174,465的权益，其通过引用并入本文。背景Sequestosome-1(SQSTM1/p62)富含蛋白相互作用结构域，包括N末端PB1结构域、ZZ型锌指结构域、TRAF6结合结构域(TBS)、LC3相互作用区(LIR)、KEAP1相互作用区(KIR)和C末端泛素结合结构域(UBA)。虽然p62可能主要是作为关键接头(adaptor，衔接子)通过选择性自噬来降解蛋白质聚集体、细胞质体和功能障碍细胞器而起作用，但是它因其在许多细胞信号传导通路和功能中的亲密和复杂的参与而持续获得关注。一般来说，p62已显示在蛋白泛素化、触发肿瘤发生中的细胞自噬和细胞凋亡中发挥重要作用，并且其特别涉及有助于调控细胞稳态的转录因子NF-κB通路、p38MAPK通路和mTOR通路的活化。研究已揭示p62参与选择性自噬。自噬是发生在所有细胞中的紧密调控的保守分解代谢过程，因此对于其他功能中的细胞稳态、发育和免疫应答具有重要意义。例如，神经元中的微管结合tau蛋白通过p62转移到蛋白酶体。有趣的是，小鼠中p62基因的破坏导致类似阿尔茨海默病的表型。类似地，已经发现聚集的突变亨廷顿蛋白的积累(亨廷顿舞蹈病的病理基础)含有p62，并且其UBA结构域的缺失增加了由突变亨廷顿蛋白引起的细胞死亡。在帕金森病和肌萎缩侧索硬化中以及在乳腺癌肿瘤中描述的细胞质聚集体中也发现p62。另外，发现小鼠p62的靶向缺失导致胰岛素和瘦素抗性、2型糖尿病和肥胖症。由于新出现的证据支持p62在几种不同疾病中的相关性，因此靶向Sequestosome-1(SQSTM1/p62)对于药物设计和发现具有非常重要的意义。已知p62在涉及NF-kB通路、p38MAPK通路和mTOR通路的自噬和细胞信号传导中起关键作用。具体而言，用p62缺陷型小鼠的研究已经证明一个p62功能是控制破骨细胞生成和骨重建。正常的破骨细胞功能依赖于p62对NF-kB通路的这种调节。ZZ结构域与此机制有关，因为它与RIP1蛋白结合，RIP1蛋白含有与TNF受体相互作用的“死亡”结构域，其然后可活化NF-kB和p38MAPK信号传导。鉴于这些和以前的发现，p62是对于多种疾病，特别是多发性骨髓瘤(MM)和相关的癌症以及其他疾病(如神经病和糖尿病疾病)的一种有吸引力的药物靶标。在上述疾病中，MM是不可治愈的血液恶性肿瘤，其特征在于多达80％的患者中的浆细胞增殖失调和进行性骨破坏。尽管引入了新型的和更有效的治疗方案，包括沙利度胺和硼替佐米，MM仍然是第二大流行的血液恶性肿瘤。据Leukemia&LymphomaSociety(Facts2009-2010)(白血病与淋巴瘤协会(事实2009-2010))报道，MM患者数目和新诊断病例每年都有显著增加。因此，迫切需要有效抑制肿瘤生长和克服常规耐药性的新型治疗剂。概述本文公开了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar是亚芳基或杂亚芳基；R1具有结构：其中W是烷二基、烯二基、羰基或其组合；X是-NR5-，其中R5是H或烷基，或-O-；和Y是可选取代的环烷基，可选取代的环烷基取代的烷基；可选取代的杂环烷基或可选取代的杂环烷基取代的烷基；各R2是相同的或不同的，并具有结构：其中Z是-NR6-，其中R6是H或烷基、-O-、-S-或-CH2-；Z1是(-CH2-)m，其中m是0至5，或是具有2至6个碳原子的烯二基；Cy是3-8元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；和各R4是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、或氨基；且c是0至5；和各R3是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或硝基，其中a是2至5，并且b是0至3。本文还公开了用于治疗受试者的p62介导的疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文公开的p62-ZZ抑制剂化合物。本文进一步公开了调节基质细胞中的p62活性的方法，该方法包括使基质细胞与本文公开的至少一种p62-ZZ抑制剂化合物接触。本文另外公开了抑制多发性骨髓瘤细胞生长的方法，该方法包括使多发性骨髓瘤细胞与本文公开的至少一种p62-ZZ抑制剂化合物接触。从以下参照附图进行的详细描述中，上述内容将变得更加清楚。附图简述图1是显示各种信号传导通路的示意图。图2是显示经由抑制p62-zz结构域和PKCζ磷酸化来验证用于多发性骨髓瘤细胞生长的筛选的化合物的体外生物学测定法的示意图。图3是显示化合物XIELP1-106在治疗RPMI-8226人多发性骨髓瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性的图。图4是显示皮下荷RPMI822瘤小鼠的存活曲线的图。详述综述本文描述的是影响例如基质细胞和多发性骨髓瘤细胞的新的p62-ZZ抑制剂。新型p62-ZZ抑制剂可以表现出对多发性骨髓瘤细胞生长的微摩尔(约2μM)抑制活性，而对正常基质细胞没有毒性。在某些实施方案中，化合物是选择性p62-ZZ抑制剂，意味着化合物显示对ZZ结构域相对于其他p62结构域具有选择性的抑制活性。Sequestosome1(p62)在形成导致MM患者骨髓微环境中的NF-KB、p38MAPK和PI3K活化的信号传导复合物中起关键作用。相比于用由MM细胞在骨髓基质细胞中活化的多种信号传导通路(例如，NF-κB或p38MAPK)中的每一种的抑制剂治疗受试者，阻断p62的功能应当抑制由p62介导的多种通路的活化并对骨髓微环境具有更广泛的作用。术语提供以下术语和方法的解释以便更好地描述本专利技术的化合物、组合物和方法，并且以便指导本领域普通技术人员实施本公开内容。还应理解的是，本公开内容中使用的术语仅用于描述具体实施方案和实例的目的，而不旨在限制。如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数术语“一(a)”、“一种(an)”和“该”包括复数指代物。而且，如本文所使用的，术语“包括(comprise)”意味着“包含(include)”。化合物“的施用”和“施用”化合物应理解为是指提供如本文所述的化合物、化合物的前体药物或药物组合物。另一个人可以将化合物或组合物施用于受试者(例如，静脉内)，或者可以由受试者自行施用(例如片剂)。“烷二基”是指衍生自脂肪族烃类的具有通式-CnH2n-的二价基团。低级烷二基具有1个(也称为亚甲基基团)至10个碳原子，更特别为1至5个碳原子。“烯二基”是指由烷烃通过从同一碳原子除去两个氢原子而形成的二价基团，其自由价态是双键的一部分。低级烯二基具有2至10个碳原子，更特别是1至5个碳原子。术语“烯基”是指具有2至24个碳原子并且结构式含有至少一个碳-碳双键的烃基。“低级烯基”基团具有1至10个碳原子。术语“烷基”是指具有1至24个碳原子的支链或无支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。“低级烷基”基团是具有1至10个碳原子的饱和的支链或无支链烃。优选的烷基具有1至4个碳原子。烷基可以是“取代的烷基”，其中一本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.11 US 62/174,4651.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar是亚芳基或杂亚芳基；R1具有结构：其中W是烷二基、烯二基、羰基或其组合；X是-NR5-，其中R5是H或烷基，或-O-；和Y是可选取代的环烷基、可选取代的环烷基取代的烷基、可选取代的杂环烷基或可选取代的杂环烷基取代的烷基；各R2是相同的或不同的，并具有结构：其中Z是-NR6-，其中R6是H或烷基、-O-、-S-或-CH2-；Z1是(-CH2-)m，其中m是0至5，或是具有2至6个碳原子的烯二基；Cy是3-8元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；和各R4是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、或氨基；并且c是0至5；和各R3是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或硝基，其中a是2至5，并且b是0至3。2.如权利要求1所述的化合物，其中，a是2；且b是0。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，第一R2基团是在Ar环上相对于R1基团的间位，并且第二R2基团是在Ar环上相对于R1基团的对位。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R4为-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3或-NH2。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，c为1并且R4为4-氟或4-甲基。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，c为2并且R4为2,4-二氟。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，Y是8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，A是苯三基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，各R2基团具有相同的结构。10.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar是苯三基；R1是-CH2-X-(CH2)m-R11，其中X是NH或O，m是0至6，并且R11是可选取代的环烷基；并且R2具有结构：其中Z是-O-；a是2；并且b是0。11.如权利要求1所述的化合物，具有结构：其中R7、R8和R9中的每一个是相同的或不同的，并且选自-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3或-NH2；d是0至3；e是0至5；f是0至5。12.如权利要求1所述的化合物，具有结构：其中R7、R8和R9中的每一个是相同的或不同的，并且选自-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3或-NH2；d是0至3；e是0至5；并且f是0至5。13.如权利要求11或12所述的化合物，其中，Y是14.如权利要求1所述的化合物，选自：15.一种用于治疗受试者的p62介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种p62-ZZ抑制剂化合物，其中p62-ZZ抑制剂是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar是亚芳基或杂亚芳基；R1具有结构：其中W是烷二基、烯二基、羰基或其组合；X是-NR5-，其中R5是H或烷基，或-O-；和Y是可选取代的环烷基、可选取代的环烷基取代的烷基、可选取代的杂环烷基、或可选取代的杂环烷基取代的烷基；各R2是相同的或不同的，并具有结构：其中Z是-NR6-，其中R6是H或烷基、-O-、-S-或-CH2-；Z1是(-CH2-)m，其中m是0至5，或是具有2至6个碳原子的烯二基；Cy是3-8元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；和各R4是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、或氨基；且c是0至5；和各R3是相同的或不同的，并且选自羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或硝基，其中a是2至5，并且b是0至3。16.如权利要求15所述的方法，其中，a是2；并且b是0。17.如权利要求15或16所述的方法，其中，第一R2基团是在Ar环上相对于R1基团的间位，并且第二R2基团是在Ar环上相对于R1基团的对位。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，R4是-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3或-NH2。19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，c为1并且R4为4-氟或4-甲基。20.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：解向群，
申请(专利权)人：高等教育联邦系统匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：美国,US