阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途。阿帕替尼或其可药用盐对于甲状腺癌具有良好的疗效。

Apatinib or its medicinal salt in preparing medicament in the treatment of thyroid cancer

The present invention relates to the use of apatinib or its medicinal salt in preparing medicine for treating thyroid carcinoma. Apatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for thyroid cancer has good curative effect.

【技术实现步骤摘要】
阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途
本专利技术涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途。
技术介绍
根据2015年全国肿瘤登记中心收集的2012年恶性肿瘤登记资料，全国每年甲状腺癌新发共计约11.9万人，其中女性新发9万人，城市女性恶性肿瘤新发病例中，甲状腺癌排名第四位。有研究显示，自1998年以来，22年期间中国发病率增长2.36倍，平均年增幅5.92％，甲状腺癌在我国发病率的增长应该引起广泛关注。甲状腺癌中90％以上为分化型甲状腺癌，主要包括甲状腺乳头状和滤泡状癌。之所以被称为分化型甲状腺癌，主要是由于其仍保留了甲状腺滤泡细胞的部分功能，如摄取和利用碘的能力、分泌甲状腺球蛋白(Tg)的能力以及依赖于促甲状腺激素生长的能力，这些特征使碘-131成为分化型甲状腺癌术后重要辅助治疗手段。多数DTC患者经过规范化的手术治疗、选择性放射性碘治疗(Radioactiveiodine,RAI)及TSH(ThyroidStimulatingHormone,TSH)抑制治疗后预后良好，10年生存率可到达90％。然而，仍有1-23％的患者出现远处转移，其中约30％的患者会在自然状态下或治疗过程中逐渐去分化，丧失摄碘能力，最终发展为碘难治性DTC(RAIR-DTC)。RAIR-DTC患者生存时间缩短，平均生存期仅为3-5年，10年生存率不足10％。甲状腺癌对化疗不敏感，只有少部分患者接受化疗，目前有多个抗血管生成药物开展针对甲状腺癌的临床研究，并取得不错的治疗效果，索拉菲尼、Lenvatinib已经被FDA批准用于RAIR-DTC的治疗。阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成。在一项关于阿帕替尼二线以后治疗转移性胃/胃食管结合部癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验中，结果显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位总生存延长1.8个月，中位无进展生存延长0.8个月，且不良事件可控(Randomized,Double-Blind,Placebo-ControlledPhaseIIITrialofApatinibinPatientsWithChemotherapy-RefractoryAdvancedorMetastaticAdenocarcinomaoftheStomachorGastroesophagealJunction.JClinOncol,2016Feb16)。CN101675930A公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。但目前尚未有该药物用于甲状腺癌治疗的相关报导。
技术实现思路
本专利技术惊奇地发现，阿帕替尼或其可药用盐对于甲状腺癌的治疗具有良好的疗效。本专利技术提供了阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途。在优选的实施方案中，所述的甲状腺癌为分化型甲状腺癌，例如乳头状癌或滤泡癌。在特别优选的实施方案中，所述的甲状腺癌为放射性碘难治性甲状腺癌，特别是局部进展或转移性甲状腺癌。在优选的实施方案中，所述的甲状腺癌为VEGFR阳性甲状腺癌。本专利技术中，所述阿帕替尼可药用盐选自甲磺酸盐或盐酸盐，优选甲磺酸盐。阿帕替尼或其可药用盐日用量为200－1000mg，优选500-850mg，特别优选750mg。可以将其制备成相应日用量的单位剂量形式，每日服用一次。本专利技术最优选的实施方案中，所述的阿帕替尼或其可药用盐单独施用，即无需与其它具有抗肿瘤作用的药物联合使用，但是不排除使用一些不具有抗肿瘤作用的辅助用药。如无相反解释，本专利技术中术语具有如下含义：总生存期(OS)指从随机日期至任何原因导致死亡的日期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。客观缓解率(Objectiveresponserate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。疾病控制率(DiseaseControlRate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。生活质量评分QoL参考EORTCQLQ-C30(版本3，中文版)。评价方法：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化进行计分，按生活质量量表的要求将量表各领域的打分结果记录在eCRF表中。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。附图说明图1表示各患者的血清Tg(血清甲状腺球蛋白)水平变化。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本专利技术，但这些实施例并非限制本专利技术的范围。实施例1：甲磺酸阿帕替尼片治疗局部进展/转移性放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌患者有效性和安全性试验主要目的：评价局部进展/转移性放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌患者经甲磺酸阿帕替尼片治疗2周期后的血清Tg和TgAb变化、疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)受试者的入组标准：1.年龄：≥18岁，男女不限；2.局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(乳头状、滤泡状、Hurthle细胞、低分化癌)，至少有一个经治疗的可测量病灶(螺旋CT扫描长径≥10mm，符合RESCIST1.1版标准的要求)；3.在入选之前14个月内出现疾病进展(必须使用RECIST标准作为疾病进展的评估依据)；4.放射性碘难治(满足下述条件之一)：a)靶病灶在放射碘治疗中完全丧失摄碘功能；b)患者12个月内接受单次放射碘治疗(≥3.7GBq[≥100mCi])并且靶病灶疾病进展；c)患者每两次放射碘治疗时间间隔＜12个月，剂量≥3.7GBq[≥100mCi]，至少有一次碘治疗后超过12个月疾病进展；d)累计接受放射碘治疗剂量≥22.2GBq(≥600mCi)；5.主要脏器功能正常，符合下列要求：血常规检查,需符合(14天内未输血)：a)HB≥90g/L；b)ANC≥1.5×109/L；c)PLT≥80×109/L；生化检查需符合以下标准：a)BIL<1.5倍正常值上限(ULN)b)ALT和AST<2.5×ULN；如有肝转移，则ALT和AST<5×ULN；c)血清Cr≤1×ULN，内生肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式)6.ECOGPS：本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2016.09.19 CN 20161083169761.阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗甲状腺癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甲状腺癌为分化型甲状腺癌。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甲状腺癌为乳头状癌或滤泡癌。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甲状腺癌为放射性碘难治性甲状腺癌。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：林岩松，梁军，王宸，陈勇，陈露，戚洋洋，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32