一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法，属于制药领域。所述阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，胶囊填充物含有：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。本发明专利技术利用小粒度范围的研磨乳糖与较大粒度范围的喷雾干燥乳糖复配，使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性。与结晶乳糖与阿地溴铵混合最终得到流动性好、雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂。本发明专利技术产品可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到，具有较好的市场前景和推广价值，其性能指标可以到达国外产品的水平，具有重大意义。

An inhaled powdery atomizing mist with Ardi and its preparation method

The invention discloses an inhaled Alzheimer's powder mist agent and a preparation method, and belongs to the pharmaceutical field. The inhalation powder of atomized ammonium bromide is made up of capsules and capsule stuffing. The capsules contain 1 parts of ammonium bromide, 3~5 lactose, 7~10 dry sugar and 22~27 lactose. The invention uses spray dried lactose lactose compound grinding granularity range and large size range, the surface of spray dried lactose binding sites of grinding lactose have adsorption adsorption capacity of spray dried lactose after pretreatment of the drug particles significantly reduced, but still keep good liquidity. The mixture of crystallized lactose and ammonium bromide finally obtained a good fluidity and good atomization performance of Ardi - bromide fogging agent. The product can be prepared with the common domestic capsule filling mechanism, and has good market prospect and popularization value, and its performance index can reach the level of foreign products, which has great significance.

【技术实现步骤摘要】
一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法。
技术介绍
阿地溴铵(aclidiniumbromide)其化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物。阿地溴铵属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。粉雾剂包含载体和药物颗粒，常用的载体有乳糖、甘露醇等。载体的粒径一般大于50μm，药物颗粒的粒径一般小于10μm，两者经过充分的混合、使药物微粉吸附于载体表面，再填充于特定容器中。理想的粉雾剂是在加工和填充时，载体与药物粒子具有一定的内聚力，混合物不易分离，而在经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，进入细支气管，发挥药物作用。实际上，由于载体表面性质与药物颗粒表面性质复杂，受环境的影响因素较多，吸入时，能从载体分离的药物颗粒只是少部分而已，如《中国药典》2015版第四部吸入制剂项中要求粉雾剂的微细粒子剂量(脱离出的微细药物粒子百分比)应不少于每吸主药含量标示量的15％。由于不同药物颗粒的表面性质差别较大，需要通过筛选不同的载体和混合工艺，才能使制备得到的粉雾剂符合上述要求。阿地溴铵粉雾剂于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为TudorzaPressair。所述TudorzaPressair粉雾剂是多剂量的制剂，多次药量的药粉和给药器预先组装在一起，不可拆散，可以给药很多次。而且它还属于储库型的粉雾剂，因为全部药粉装在给药器的药粉容器里的。每次给药时，吸入器会自动分配14mg的含药粉末(含有400μg的阿地溴铵)供吸入给药，可吸30次或60次。用量为每次一吸，每天2次，目前该TudorzaPressair产品暂未在国内上市。由于药物粉末是由作为载体的乳糖大颗粒和作为活性物的阿地溴铵小颗粒组成，其密度、颗粒体积有较大差别，密度大、体积小的颗粒倾向于沉降于容器底部，会造成药物严重分布不均匀。这需要苛刻的制备工艺，还需配备精度高、结构复杂的给药装置才能解决以上问题。在国内，该储库型的给药装置在市场上未发现有供应，对国内研发该药物形成严重制约。而单剂量粉雾剂，如胶囊型粉雾剂，单位剂量的药粉预先填充于胶囊内部，每次给药时需要把一个胶囊放入给药器中进行操作后吸入给药。胶囊型粉雾剂一般不存在药粉沉降导致的药物含量均匀性问题，但是依然存在药粉预填充时的填充量均匀性问题。如TudorzaPressair一次剂量的药粉为14mg，如此小的填充量，对填充设备的填充精度要求极高，即使购买昂贵的填充设备也未必能很好解决填充均匀性问题。如果从增加药物粉末的流动性方面考虑，增加粉体的流动性，的确可以降低对高精密胶囊填充机的依赖，使之能在普通国产填充剂下完成。一般的，为了增加药物粉末的流动性可以加入少量润滑剂，如胶态二氧化硅、硬脂酸镁等，但是该类物质水溶性差，吸入后容易沉积在气管壁上，对表皮细胞伤害较大。由于目前国内的药物多为仿制药，而在研发过程中，仿制药的辅料尽量要求与原研药品的辅料一致。因为仿制药一般不做大而全面的安全性评价，所以在辅料所用的材料基本一致的情况下，才能说明仿制药品与原研药品的安全性相近。用于吸入制剂的辅料多为乳糖，阿地溴铵粉雾剂原研药中也使用乳糖。因为其安全性较佳，而通过研究乳糖的物理特性，筛选合适的乳糖种类是优先考虑的方向。目前关于阿地溴铵粉雾剂的技术文献较少。专利CN104349776A公开了一种以乳糖为载体的阿地溴铵粉雾剂，其微细粒子剂量可在30±9％，优选结晶乳糖作为载体，由于结晶乳糖颗粒呈锥体状或长方体状，流动性欠缺，存在填充含量不均匀的问题，需要使用高精密的设备器械弥补该缺陷。专利CN101062020A公开了一种噻托溴铵粉雾剂的组成及制备，其配方组成为噻托溴铵、结晶乳糖、喷雾干燥乳糖，因为喷雾干燥乳糖颗粒呈圆形，加入喷雾干燥乳糖可以改善药粉的流动性，但是由于喷雾干燥乳糖表面粗糙度较结晶乳糖大，对噻托溴铵颗粒的吸附力较强，药物颗粒很难从喷雾干燥乳糖表面脱离，雾化性能降低，药物很容易与乳糖大颗粒一起沉降在咽喉，使药物小颗粒达不到细支气管发挥疗效，体外实验的结果表现在细微粒子剂量偏低。而使用其他配方的阿地溴铵粉雾剂，其配方中的辅料可能含有山梨醇、甘露醇，这些在原研药中没有出现过的辅料对于药品安全性的影响是未知的，存在一定风险。因此，研发一种流动性好，雾化性能佳，不改变原研药辅料，且可以搭配普通国产胶囊填充机制备的阿地溴铵粉雾剂具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法，其通过利用3种不同类型、物理特性不同的乳糖进行复配，并结合特殊的工艺顺序，解决了阿地溴铵粉雾剂流动性、雾化性能的问题。本专利技术可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到阿地溴铵粉雾剂，产品的性能指标可以到达国外产品的水平，具有重大意义。本专利技术所采取的技术方案是：一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，胶囊填充物含有下述质量份的组分：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。一般来说，按照制备工艺的不同，乳糖可以分为结晶乳糖、研磨乳糖、喷雾干燥乳糖。结晶乳糖表面较光滑，常作为载体，吸附在载体上的药物在吸入时容易脱离出来，但是由于结晶乳糖颗粒呈锥体状或长方体状，流动性欠缺，造成填充的剂量差异大，装量差异不符合要求。研磨乳糖是指经过研磨后的乳糖，粒径较小，经过筛分后，可获得一定粒度范围的研磨乳糖。研磨乳糖表面不规则，吸附力较强。而喷雾干燥乳糖呈球形，流动性较好，在粉体中加入部分喷雾干燥乳糖的确能改善粉体流动性，但喷雾干燥乳糖表面粗糙度较结晶乳糖大，颗粒表面孔隙多，与药物的吸附力较强，在吸入药粉时，药物颗粒很难从喷雾干燥乳糖表面脱离，导致药物达不到细支气管发挥疗效。为了解决缺陷，申请人经过反复试验，发现使用一定小粒度范围的研磨乳糖预先与一定较大粒度范围的喷雾干燥乳糖混合，该工序能够使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性，从而确定了本专利技术的一种流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂的配方。优选的，阿地溴铵的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于7μm。优选的，研磨乳糖的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于15μm。优选的，喷雾干燥乳糖的粒度分布为D10不小于20μm，D50在55～85μm，D90不大于120μm。优选的，结晶乳糖的粒度分布为D10不小于20μm，D50在55～85μm，D90不大于120μm。也即本技术的关键点在于，研磨乳糖3～5份与喷雾干燥乳糖7～10份的配比，并进一步限定研磨乳糖与喷雾干燥乳糖的粒度。上述比例是经过申请人艰苦研发得到，只有这样的配比，才能获得喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，其特征在于：胶囊填充物含有下述质量份的组分：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。

【技术特征摘要】
1.一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，其特征在于：胶囊填充物含有下述质量份的组分：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。2.根据权利要求1所述的阿地溴铵吸入型粉雾剂，其特征在于：阿地溴铵的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于7μm。3.根据权利要求1所述的阿地溴铵吸入型粉雾剂，其特征在于：研磨乳糖的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于15μm。4.根据权利要求1所述的阿地溴铵吸入型粉雾剂，其特征在于：喷雾干燥乳糖的粒度分布为D10不小于20μm，D50在55～85μm，D90不大于120μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张欣，黄和意，柳莹，江文敏，黎文建，陶艳，
申请(专利权)人：广州迈达康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44