一种他克莫司软膏及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他克莫司软膏及其制备方法，属于制药领域。所述他克莫司软膏，含有以下重量百分比的组分：他克莫司0.03％～0.1％；液体石蜡35％～60％；白凡士林40％～60％；石蜡4％～6％；西蜂蜡5％～7.5％；二氧化钛0.7％～3％；碳酸丙烯酯3％～5％。本发明专利技术通过使用高酸值的西蜂蜡和特定的二氧化钛，使他克莫司软膏对热对光更稳定，产品的质量明显提升，改善了用药安全性。本发明专利技术中他克莫司软膏的制备工艺使用负压均质的方法，为外用制剂的常规制备方法，简单易行，易于放大生产，具有较强的实用性。

A tacrolimus ointment and its preparation method

The invention discloses a tacrolimus ointment and a preparation method thereof, belonging to the pharmaceutical field. The tacrolimus ointment contains the following components: tacrolimus 0.03%-0.1%; liquid paraffin 35%-60%; white vaseline 40%-60%; paraffin 4%-6%; Western beeswax 5%-7.5%; titanium dioxide 0.7%-3%; propylene carbonate 3%-5%. By using high acid value Western beeswax and specific titanium dioxide, the invention makes the kmos ointment more stable to heat and light, improves the quality of the product and improves the medication safety. The preparation process of tacrolimus ointment in the invention uses the negative pressure homogenization method, which is a conventional preparation method of external preparation, simple and feasible, easy to scale up production, and has strong practicability.

【技术实现步骤摘要】
一种他克莫司软膏及其制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种外用软膏的处方组成及其制备工艺，以他克莫司作为活性成分。
技术介绍
他克莫司又名FK506，其化学名为[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。是1985年从链霉菌属中分离出的发酵产物，由日本藤泽公司(现安斯泰来制药公司)研究开发。临床实验表明，其在心、肝、肾、骨髓等移植中应用有很好的疗效，同时他克莫司在治疗特应性皮炎(atopicdermatitis，AD)等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。特应性皮炎是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因和发病机制尚不明确，但普遍认为与免疫功能异常有关。安斯泰来制药公司生产的他克莫司软膏(商品名：普特彼，规格：10g：10mg)(以下简称“普特彼”)分别于1999年、2001年首次获得在日本、美国的国内上市，适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者。该软膏为原研软膏，目前已进口在国内上市销售。普特彼的成份为他克莫司、液状石蜡、白凡士林、石蜡、白蜂蜡、碳酸丙烯酯。液状石蜡、白凡士林、石蜡、白蜂蜡组成油相，碳酸丙烯酯为主药的溶剂，但不溶于油相。他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，再以小液滴的形式均匀分散于油相中。经实验证明，当软膏处于较高温度时不稳定，即小液滴容易聚集，使含量不均匀，接着更多的小液滴聚集，导致分层现象。普特彼在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下放置一个月，含量均匀度变差，软膏逐渐分层。同时，他克莫司对光不稳定，软膏中的他克莫司在阳光或强光直接照射条件下很快降解。在用药过程中，因光照而产生较多的杂质对人体的毒副作用较大，比如普通的刺激、过敏反应，甚至皮肤肿瘤的发生。根据普特彼的使用说明书，使用他克莫司软膏期间，涂抹药膏的用药部位应注意避光，避免潜在的光毒性，这给予患者较大的不便。所以，改进他克莫司软膏的质量，提供一种对热稳定和对光稳定的他克莫司软膏是迫切需要的。目前改进他克莫司软膏热稳定的文献中是通过改变处方组成中有机溶剂的种类来提高他克莫司软膏的热稳定性，即保持药物的含量均匀和减缓软膏的分层。专利CN102885761A公开了一种他克莫司软膏的制备工艺，其处方组成多添加了丙二醇，在冻融循环试验中含量均匀度数据优于市售原研软膏。专利CN103271826A公开了一种他克莫司软膏的制备工艺，其处方组成多添加了丙二醇，在30℃条件下放置3个月的稳定性数据中，含量均匀度数据优于市售原研软膏。如专利CN104127369A公开的一种他克莫司软膏及其制备工艺，处方组成包含多种透皮促进剂，在60℃加热10天未提到含量均匀度，但是含量数据优于市售原研软膏。普特彼的处方中，作为溶剂的辅料为碳酸丙烯酯，而现有改进的技术中，处方中的溶剂使用了如丙二醇，或是其他透皮促进剂(氮酮、异丙醇等)，虽然改善了软膏受热容易导致分层或含量不均匀的问题，但是小分子醇类溶剂与碳酸丙烯酯的性质不同，特别是透皮促进剂，它们能溶解表皮角质层细胞间脂质，使角质层细胞间距增大，很可能使药物大量透过皮肤进入人体血液循环，造成更多的副作用。而他克莫司软膏是皮肤给药发挥皮肤治疗作用的外用制剂，不需要过多药物进入血液循环。目前公开文献中少有对光稳定的他克莫司软膏描述，专利CN106166138A公开了一种添加维生素E的他克莫司软膏，维生素E在其中做为抗氧化剂，抑制光对药物的氧化作用，避光作用较弱。专利CN102176913A公开了一种以三醋酸甘油为溶剂的他克莫司软膏，以此低皮肤刺激性，未指明是光引起的刺激。专利CN106074363A公开了一种以含有炉甘石成分，并以丙二醇作为溶剂的他克莫司软膏，以此减少用药时发生的不良反应，未指明是光引起的不良反应。目前的他克莫司软膏技术中，对改进光稳定性的关注不够。
技术实现思路
由于上述的技术缺点和不足，目前需要一种良好的他克莫司软膏处方组成，不增加药物在皮肤的透过，但又能改进软膏的热稳定性，使其在高温时含量保持均匀，不易分层，同时提高软膏的光稳定性，降低潜在的光毒性。本专利技术的目的在于提供一种他克莫司软膏及其制备工艺，该专利技术不改变普特彼原有的溶剂，而是选用属于油相的辅料、再增加特定的遮光剂和通过处方复配，改善了普特彼的热稳定性和光稳定性，但不改变其药物在皮肤的渗透行为。使软膏在40℃下6个月含量能保持均匀，不分层，同时该软膏在强光照射下产生的杂质比市售制剂大幅减少，减弱了潜在的光毒副作用。该技术方案如下：1.一种他克莫司软膏，其特征在于：含有以下重量百分比含量的组分：他克莫司：0.03％～0.1％；液体石蜡：35％～60％；白凡士林：40％～60％；石蜡：4％～6％；西蜂蜡：5％～7.5％；二氧化钛：0.7％～3％；碳酸丙烯酯：3％～5％。优选的，所述的西蜂蜡的酸值为20～23。优选的，所述的西蜂蜡与碳酸丙烯酯的重量比不小于1.5∶1。优选的，所述的二氧化钛粒度在软膏中的重量百分比为0.7～1.2％。优选的，所述的二氧化钛粒度分布的D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm。所述的他克莫软膏，其制备的特征如下：a.他克莫司溶解于碳酸丙烯酯，得原料溶液；b.白凡士林、石蜡、西蜂蜡在65℃～80℃条件熔融，混合成液体状，降温至57℃～63℃，得油相基质。c.液状石蜡与二氧化钛经胶体磨设备研磨分散均匀，其研磨的线速度为20～30米/秒，得二氧化钛分散液；d.二氧化钛分散液加入油相基质，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得均匀的二氧化钛膏体；e.原料溶液加入二氧化钛膏体，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得含药软膏；f.含药膏体灌封于软膏管中，得他克莫司软膏。本技术方案中所指的西蜂蜡，是指西方蜂种(主要指意蜂)分泌的蜂蜡，酸值一般为为16.0～23.0。经过研究人员多次试验，发现西蜂蜡可使软膏体系稳定，不易发生分层、含量不均的现象。特别是酸值在20～23的西蜂蜡，效果明显，而由中华蜜蜂分泌的蜂蜡，俗称中蜂蜡，酸值一般为5.0～8.0，没有上述的稳定效果。西蜂蜡的稳定效果还与西蜂蜡与碳酸丙烯酯的比例有关，在本技术方案的处方组成范围内，当其重量比例为1.5∶1时，能产生明显的稳定效果，小于该比例，稳定效果减弱。由于二氧化钛的密度为4g/cm3，而软膏油相基质的密度在0.9～1g/cm3间，差别较大，经过多次试验发现，二氧化钛的粒度分布D90不大于0.8μm，在本软膏中沉降速度较慢，所以优选二氧化钛的粒度分布D90不大于0.8μm。二氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他克莫司软膏，其特征在于：含有以下重量百分比含量的组分：他克莫司：0.03％～0.1％；液体石蜡：35％～60％；白凡士林：40～60％；石蜡：4％～6％；西蜂蜡：5％～7.5％；二氧化钛：0.7％～3％；碳酸丙烯酯：3％～5％。

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司软膏，其特征在于：含有以下重量百分比含量的组分：他克莫司：0.03％～0.1％；液体石蜡：35％～60％；白凡士林：40～60％；石蜡：4％～6％；西蜂蜡：5％～7.5％；二氧化钛：0.7％～3％；碳酸丙烯酯：3％～5％。2.根据权利要求1所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的西蜂蜡的酸值为20～23。3.根据权利要求1～2所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的西蜂蜡与碳酸丙烯酯的重量比不小于1.5∶1。4.根据权利要求1～3所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的二氧化钛粒度在软膏中的重量百分比为0.7～1.2％。5.根据权利要求1～4所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的二氧化钛粒度分布的D50不大于0.1μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张欣，黄和意，柳莹，黎文建，陶艳，江文敏，
申请(专利权)人：广州迈达康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44