芳基缩水甘油醚和3-取代的1-烷氨基2-丙醇的制备方法技术

通式（Ｉ）的立体有择形药物活性化合物或药物上可接受的盐，和／或通式（ＩＩ）的立体有择形化合物的制备方法，式中Ｒ－［１］是任意取代的芳基或任意取代的五元或六元杂芳基，Ｒ－［２］是任意取代的２～６个碳原子的烷基，该方法包括化合物（Ⅲ）被具有立体有择环氧作用的微生物变成至少有８０％（重量）Ｓ构型的化合物（ＩＩ），至少部分地分离化合物（ＩＩ）和／或化合物（ＩＩ）与任意取代的Ｃ－［２］－Ｃ－［６］烷基胺反应，并至少部分地分离化合物（Ⅰ）和／或化合物（Ⅰ）转化成它的药用盐．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于通式(Ⅰ)的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和或通式(Ⅱ)的立体有择形化合物的制备方法， 其中R1是任意取代的芳基，包括包含在任意杂环系统中的苯基和萘基，这些杂环系统也是任意取代的，或是包括除碳原子以外的氮、硫、氧中一个或多个原子的5或6元杂芳香环，这些5或6元杂芳香环是任意取代的，而R2是任意取代的2到6个碳原子的烷基。本专利技术的方法包括使化合物(Ⅲ)立体有择性地环氧化成化合物(Ⅱ)的微生物的作用，至少有80%(重量)为S构型，至少部分地分离化合物(Ⅱ)和/或化合物(Ⅱ)与任意取代的C2-C6烷基胺反应，并至少部分地分离化合物(Ⅰ)和/或将化合物(Ⅰ)转变成药学上可接受的盐。如所知，许多生物活性化合物以立体异构体混合物而存在。这些混合物常不经分离而用于农业或医药上。其主要原因是分离的成本要超过活性增加带来的好处。通常，只有一个立体异构体显示所需要的生物活性，以致混合物的效力最多只有一半。然而现代药理学家正日益认识到以混合形式给药带来的复杂情况。其中一种或多种立体异构体作为杂质，虽然没有所希望的治疗效果，但可能有其它包括毒性在内的不希望有的生理作用。为了说明生物活性与单一立体异构体间的关系，引证了一些实例。在药学领域中，大多数β-肾上腺能阻断剂都是以混合物形式出售，但活性只存在于一种立体异构体中。例如已知药物拉贝塔醇(labetalol)有α-肾上腺能阻断作用和β-肾上腺能阻断作用，这种作用被认为是由于四种混合物构成的两对异构体所造成的。Na Toda等人在药物学和实验治疗杂志207(1978)311中报告(-)-甲氧乙心安，在减弱家兔前房和气管平滑肌对异丙肾上腺素(β-肾上腺能受体兴奋剂)反应性的效力方面，比(+)-甲氧乙心安大270到380倍。制备β-阻断剂的单一立体异构体的流行方法通常包括化学拆分，或者由立体特异的前体经相当漫长的化学合成，例如在美国专利4，408，063中和L.M.Weinstok等人在有机化学杂志41(1976)3121中叙述的那样。这些过程对制备甲氧乙心安的S-对映体光学活性立体异构体在工业上是不经济。因此本专利技术的目的是提供一种在经济上非常有吸引力的，可以工业规模制备这样立体异构体的有效方法。在气/固相或两种液相反应器中，微生物可将立体有择性短链烯烃(C1-C4)转化成它们的相应环氧烷烃的能力，已由J.Tranper等人的实验说明了(第三届欧洲生物工程会议，München，1984年9月10日-19日)。微生物制备环氧烷烃的另一实例是在美国专利4，106，986中揭示的，那是转化直链1-烯烃(C1-C20)成为1、2环氧烷烃。在欧洲专利申请0099609中叙述了丙烯和1-辛烯转化成相应的环氧烷烃的实例。然而，取代烯烃的转化，例如醚类化合物(Ⅲ)，不能用这些已知方法。这些已知方法只适用于直链或有时支链的烯烃。由于广泛研究和实验，意外地发现一种改进的合成方法即从化合物(Ⅲ)开始制备化合物(Ⅰ)的S-对映体和化合物(Ⅱ)的S对映体，利用细菌对化合物(Ⅲ)的环氧化作用活性产生化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)至少有80%(重量)是S构型，然后至少部分地分离出化合物(Ⅱ)和/或该化合物(Ⅱ)与烷胺反应生成化合物(Ⅰ)。更具体地说，本专利技术是关于通式(Ⅰ)的立体有择形的药物活性化合物或药物上可接受的盐像酸加成盐，和/或通式(Ⅱ)的立体有择形化合物的制备方法，其中R1是任意取代的芳基，包括含在杂环体系中的苯基或萘基，这些杂环体系也是任意取代的，或是包括除含碳原子以外，选自一个或多个氮、硫、氧原子的5元或6元杂芳环，这些杂环是任意取代的，而R2是任意取代的2到6个碳原子的烷基。该方法包括微生物使化合物(Ⅲ)立体有择性的环氧化成为化合物(11)，并且至少有80%(重量)的化合物(Ⅱ)为S-构型，至少可部分地分离化合物(Ⅱ)和/或化合物(Ⅱ)与任意取代的C2-C6烷基胺反应，而且至少部分地分离出化合物(Ⅰ)和/或转变化合物(Ⅰ)为其药学上可接受的盐，比较好的烷基胺是异丙胺或叔丁胺。R1最好是2-甲苯基，3-甲苯基，2，3-二甲苯基，2-氯-5-甲苯基，2-烯丙基苯基，2-烯丙氧基苯基，2-环丙基苯基，2-环己基苯基，2-环戊基苯基，2-氰基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基，2-(2-四氢呋喃)-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-咔唑基，4-氨基甲酰基甲基苯基，4-[2-(甲基-甲酰氨基)-乙基]-苯基，2-乙酰基-4-丁酰氨基苯基，1-萘基、苯基、4-(3-环己基脲基)-苯基，5，6-二氢-1-萘基，5，8-二氢-1-萘基，5，6，7，8-四氢-5-氧代-1-萘基，5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1-萘基，2，3-二氢-1H-4-茚基，1H-4-茚基，1H-7-茚基，1H-4-吲哚-基，5-甲基-8-香豆基，8-二氢苯并噻喃基，4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基，5，6，7，8-四氢-顺6，7-二羟基-1-萘基，4-(2-甲氧基乙基)-苯基，4-(2-甲氧乙氧基)-苯基，(2-乙酰基)-7-苯并呋喃基，2，5-二氯苯基，2-(2-丙烯氧基)-苯基，3，4-二氢喹诺酮-5-基，2-乙酰基-4-(3，3-二乙基脲基)-苯基，4-[2-(环丙甲氧基)-乙基]-苯基，2-甲基-1H-吲哚-4-基，(4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基)-苯基，2-苯氧基苯基，2-噻唑氧基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基，2-(N-β-羟乙基氨基甲酰基甲氧基)-苯基或2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-苯基。本专利技术的方法最好是从化合物(Ⅲ)开始，其中R1代表4-(2-甲氧乙基)-苯基，2-烯丙氧基苯基，4-氨甲酰基甲苯基，1-萘基，苯基，最好是R1代表4-(2-甲氧乙基)-苯基的化合物。在最佳实施例中，通过选择适合的微生物至少形成90%(重量)的S构型化合物。所说适合的微生物，是指例如属于红球菌属，分支杆菌属，诺卡氏菌属和假单胞菌属类的细菌。微生物用聚合物凝胶任意固定。用于4-(2-甲氧基乙基)-苯基烯丙基醚环氧化作用的微生物包括珊瑚色诺卡氏菌属种(该种的样品是在增数为31338的ATCC中沉淀)，红琼菌属(该种的样品是在增数为11277情况下沉淀在NCIB中)，rholachrovs分枝杆菌属种(该种的样品是在增数为9703的情况下沉淀在NCIB中)，equi红球菌属种(该种的样品是在增数为12035的情况下沉淀在NCIB中)，绿浓假单胞菌属种(该种的样品是在增数为12036的情况下沉淀在NCIB中)，oleovolans假单胞菌属种(该种样品是在增数为29347的情况下沉淀在ATCC中)，Pvtida假单胞菌属种(该种的样品是在增数为9571的情况下沉淀在NCIB中)和绿浓假单胞菌属种(该种的样品是在增数为8704的情况下沉淀在NCIB中)的培养。用于苯基烯丙基醚环氧化作用的微生物包括WMI分支杆菌种的培养(该种的样品是在增数为11626的情况下沉淀在NCIB中)。用于4-烯丙基氧基-苯乙酰胺环氧作用的微生物包括oleovorans假单胞菌属种的培养(该种样品是在增数29347的情况下沉淀在ATCC中)。本专利技术在实施中较好地具体方法是，能将4-(2-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和／或通式（Ⅱ）的立体有择形化合物的制备方法，Ｒ↓〔１〕－Ｏ－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓〔２〕－ＮＨ－Ｒ↓〔２〕（Ⅰ）＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↓〔１〕是任意取代的芳基，包 括包含在杂环体系中的苯基和萘基，此杂环是任意取代的，或是含有除碳原子以外的，选自氮、硫、氧一个或多个原子的五元或六元杂芳环，这个环是任意取代的，Ｒ↓〔２〕是任意取代的２～６个碳原子的烷基，Ｒ↓〔１〕－Ｏ－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ＝ＣＨ↓〔２〕 （Ⅲ）该方法的特征是，经具有立体有择环氧化作用的微生物作用，化合物（Ⅲ）变成至少含８０％（重量）＊构型的化合物（Ⅱ），至少部分地分离化合物（Ⅱ）和／或化合物（Ⅱ）与任意取代的Ｃ↓〔２〕～Ｃ↓〔６〕烷胺反应和至少部分地分离化合物（Ⅰ）和／ 或化合物（Ⅰ）转化成药物上可接受的盐。

【技术特征摘要】
GB 1985-2-13 8503665;GB 1985-10-16 85254561.通式(Ⅰ)的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和/或通式(Ⅱ)的立体有择形化合物的制备方法，其中R1是任意取代的芳基，包括包含在杂环体系中的苯基和萘基，此杂环是任意取代的，或是含有除碳原子以外的，选自氮、硫、氧一个或多个原子的五元或六元杂芳环，这个环是任意取代的，R2是任意取代的2～6个碳原子的烷基，该方法的特征是，经具有立体有择环氧化作用的微生物作用，化合物(Ⅲ)变成至少含80%(重量)S构型的化合物(Ⅱ)，至少部分地分离化合物(Ⅱ)和/或化合物(Ⅱ)与任意取代的C2～C6烷胺反应和至少部分地分离化合物(Ⅰ)和/或化合物(Ⅰ)转化成药物上可接受的盐。2.按照权利要求1的方法，其中使用异丙胺或叔丁胺。3.按照权利要求1或2的方法，其中R1是2-甲苯基，3-甲苯基，2，3-二甲苯基，2-氯-5-甲苯基，2-烯丙基苯基，2-烯丙氧基苯基，2-环丙基苯基，2-环己基苯基，2-环戊基苯基，2-氰基苯基，2-甲氧苯基，2-甲硫苯基，2-(四氢呋喃-2-基)-甲氧苯基，4-乙酰氨基苯基，4-咔唑基，4-氨基甲酰基甲苯基，4-[2-(甲基-甲酰氨基)-乙基]苯基，2-乙酰基-4-丁酰氨基苯基，1-萘基、苯基、4-(3-环己基脲基)-苯基，5，6-二氢-1-萘基，5，8-二氢-1-萘基，5，6，7，8-四氢-5-氧代-1-萘基，5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1-萘基，2，3-二氢-1H-4-茚基，1H-4-茚基，1H-7-茚基，1H-4-吲哚-基，5-甲基-8-香豆基，8-二氢苯并噻喃基，4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基，5，6，7，8-四氢-顺6，7-二羟基-1-萘基，4-(2-甲氧乙基)-苯基，4-(2-甲氧乙氧基)-苯基，(2-乙酰基)-7-苯并呋喃基，2，5-二氯苯基，2-(2-丙烯氧基)-苯基，3，4-二氢喹诺酮-5-基，2-乙酰基-4-(3，3-二乙基脲基)-苯基，4-[2-(环丙甲氧基)-乙基]-苯基，2-甲基-1H-吲哚-4-基，(4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基)-苯基，2-苯氧基苯基，2-噻唑氧基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基，2-(N-β-羟乙基氨基甲酰基甲氧基)-苯基或2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-苯基。4.按照权利要求1，2或3的方法，其中R1是4-(2-甲氧基乙基)-苯基，2-烯丙氧基苯基，4-氨基甲酰甲苯基，1-萘基或苯基。5.按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R1是4-(2-甲氧乙基)-苯基。6.按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R1是4-氨基甲酰基甲苯基。7.按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：费利浦加里思托马斯，罗伯特布朗威廉姆，
申请(专利权)人：吉斯特布罗卡迪斯公司，国际壳牌研究有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]