手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法技术

本发明专利技术提供一种手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法，将3‑氨基‑1‑丁醇的消旋体混合物与L‑或D‑苹果酸反应成相应的盐，经分离纯化后得到光学纯3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐，再将其与碱反应得到高光学纯度的(R)‑或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇。此方法操作简便，收率为43.4％，且对映体纯度可达99.9％ee，易于实现单一构型‑3‑氨基‑1‑丁醇的工业化生产。

Method for preparing single chiral configurations of 3 amino 1 butanol

The present invention provides a method for preparation of chiral separation of 3 amino single configuration 1 butanol, 3 amino 1 butanol racemic mixture with L or D malic acid reaction into the corresponding salt, purified by 3 amino optically pure malate 1 butanol then, with the base of their reaction to obtain high optical purity (R) or (S) 3 amino 1 butanol. This method is simple, the yield is 43.4%, and the enantiomeric purity of 99.9%ee, the industrialized production is easy to realize single configuration 3 amino 1 butanol.

【技术实现步骤摘要】
手性拆分制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法
本专利技术属于药物化学
，具体地，涉及光学纯(R)-或(S)-3-氨基-1-丁醇的手性拆分方法。
技术介绍
Dolutegravir(商品名Tivicay)于2013年获FDA批准上市，用于成人或12岁以上儿童的抗HIV治疗。Dolutegravir是GSK和ShionogiPharma共同开发的抗艾滋病新药，是继雷特格韦(Raltegravir)、埃替格韦(Elvitegravir)之后，FDA批准的第三个HIV整合酶抑制剂。WO2012018065报道Dolutegravir如下合成路线，Dolutegravir结构中的手性中心的引入是通过关键中间体(R)-3-氨基-1-丁醇。(R)-3-氨基-1-丁醇的手性纯度决定了以下合成中间体的纯度，从而对合成高纯度Dolutegravir起到至关重要的作用。另外，(R)-3-氨基-1-丁醇还是很多手性药物的关键中间体。比如：(R)-3-氨基-1-丁醇是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体(J.Org.Chem.,1977,42:1650)；Teter.Lett.,1988,29:231报道它可以衍生为β-内酰胺，是合成青霉烯类抗生素的重要中间体。目前，(R)-3-氨基-1-丁醇通过化学手性合成的方法存在反应步骤长，反应条件苛刻，收率低，成本高等缺点，产业化价值不大。手性拆分方法是得到光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的主要途径之一，目前报道的拆分方法有以下两种。方法一，WO2010081865报道用扁桃酸分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，此方法需要同时加入不同于扁桃酸的另一种酸，所用扁桃酸的价格较高，而且拆分收率只有32.2％，所以用此方法得到的(R)-3-氨基-1-丁醇成本较高，不利于工业化推广应用。方法二，WO2014128545报道用酒石酸拆分分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，专利中报道收率可达40％，但并未给出拆分后的光学纯度，按照此方法进行实验，只得到光学纯度80-90％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇酒石酸盐，且拆分得到的酒石酸盐不易固化，成盐后以油状物形式析出，不容易分离。因此，本领域尚需研发新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法，克服现有技术中分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇成本高，收率低，光学纯度低，不利于工业化推广应用的缺点，以更好的满足市场需求。本专利技术的第一方面，提供一种手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化；(d)经步骤c)纯化的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。在另一优选例中，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸，优选为L-苹果酸。在另一优选例中，所述苹果酸为L-苹果酸，在步骤a)中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与L-苹果酸反应成(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，所述苹果酸为D-苹果酸，在步骤a)中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与L-苹果酸反应成(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，步骤a)的反应在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。在另一优选例中，步骤a)的反应在0-50℃下进行。较佳在10-30℃或20-25℃。在另一优选例中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸的摩尔当量比为1：0.8～1.5，较佳为1：0.5～1.5。在另一优选例中，所述步骤b)中，于35-50℃在步骤a)获得的盐中加入晶种，保温1-4小时后再降温从而分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，所述步骤b)中，于40℃±2℃加入晶种。在另一优选例中，所述步骤b)中降温是先降至20-30℃再降至0-10℃。在另一优选例中，所述步骤b)还包括过滤的步骤。在另一优选例中，所述晶种为相应的(R)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐。在另一优选例中，所述晶种的质量为(R,S)-3-氨基-1-丁醇质量的0.4wt％～2wt％。在另一优选例中，所述纯化通过一次或两次以上重结晶实现，优选地通过一次、两次或三次重结晶实现。所述重结晶是在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。在另一优选例中，所述重结晶包括以下步骤：(i)将步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐加入到醇类溶剂中，加热回流；(ii)降温析出光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，所述降温是梯度降温，先降至20-30℃保温1-2小时，再降至0-10℃保温20-30分钟。在另一优选例中，所述重结晶还包括过滤及干燥的步骤。在另一优选例中，所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或两种以上的组合，较佳为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合。在另一优选例中，所述步骤d)中加入2.0eq～3.0eq的碱。在另一优选例中，所述步骤d)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂。在另一优选例中，所述碱分批加入到所述醇类溶剂中，再加入(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐从而游离出(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。在另一优选例中，所述步骤d)的反应在0-30℃、较佳在10-30℃更佳在20-25℃下进行。在另一优选例中，所述方法还包括步骤：(e)对步骤d)得到的(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇进行分离。在另一优选例中，所述步骤e)中通过以下步骤进行分离：(i)减压浓缩去除醇类溶剂；(ii)加入酯类溶剂减压浓缩；(iii)90-100℃减压蒸馏得到纯(R)-3-氨基-1-丁醇或纯(S)-3-氨基-1-丁醇。本专利技术的第二方面，提供一种3-氨基-1-丁醇的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性拆分3‑氨基‑1‑丁醇的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)(R,S)‑3‑氨基‑1‑丁醇与苹果酸反应成盐；(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐；(c)对步骤b)获得的(R)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐进行纯化；(d)经步骤c)纯化的(R)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)‑3‑氨基‑1‑丁醇或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇。

【技术特征摘要】
1.一种手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化；(d)经步骤c)纯化的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在0-50℃下进行。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸的摩尔当量比为1：0.8～1.5。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，吴俊，
申请(专利权)人：上海迪赛诺药业股份有限公司，上海迪赛诺化学制药有限公司，盐城迪赛诺制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31