普伐他汀或其可药用盐的精制方法技术

本发明专利技术涉及通过盐析对普伐他汀或其可药用盐进行精制的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过盐析对普伐他汀(プラバスタチソ)或其可药用盐进行精制的方法。
技术介绍
普伐他汀为特开昭57-2240号公报(USP4346227)中作为HMG-CoA还原酶抑制剂所公开的下式(I)的化合物，目前普伐他汀钠在市场上作为高脂血症治疗药而被销售。 已知的对包括普伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂进行精制的方法有以下几种。(1)WO92/16276号公报(特表平6-506210号公报)涉及的是“以使用高效液体色谱为特征的精制HMG-CoA还原酶抑制剂的方法”，其中，具体叙述的HMG-CoA还原酶抑制剂为，其最终产物为内酯型的脂溶性洛伐他汀(ロバスタチソ)和西伐他汀(シソバスタチソ)，它们都与最终产物为钠盐的普伐他汀不同。另外，WO 00/17182号公报涉及的是“以使用顶替色谱法为特征的精制HMG-CoA还原酶抑制剂的方法”。但是从工业生产的方面考虑，使用诸如高效液体色谱或顶替色谱的色谱方法进行精制十分麻烦，并不实用。(2)WO99/42601号公报此公报涉及的是“用酸将HMG-CoA还原酶抑制剂的培养浓缩液调节为pH4.5～7.5后，用乙酸乙酯萃取HMG-CoA还原酶抑制剂，根据需要进行内酯化后进行结晶化，由此而得到具有99.6％以上纯度的HMG-CoA还原酶抑制剂的离析或精制方法”。此公报的实施例3中虽然提及了普伐他汀的离析或精制方法，但是在实施例中叙述的是，经乙酸乙酯萃取后的普伐他汀的纯度不足70.3％，结果其后又使用色谱进行精制；而且实施例中也没有任何关于最终所得普伐他汀纯度的叙述，故而并不清楚其最终是否能够得到高纯度。还有，即使是此公报的实施例中叙述的可以99.6％以上的高纯度获得的洛伐他汀，如果从最终产物的HPLC图(Fig.4)看，很难由此认为可以得到纯度99.6％以上的洛伐他汀，缺乏可靠性。可见，为了精制普伐他汀，上述无论哪个都依然必须使用繁琐的色谱。本专利技术的精制方法，其特征在于使用盐析，此盐析是指向水溶液中加入无机盐类等，使先前溶解的物质析出的方法。通常，盐析被用于将蛋白质或氨基酸等高分子化合物从杂质中精制出来。例如向蛋白质的水溶液中加入大量的盐，用盐类离子来阻碍蛋白质分子与水分子的相互作用，从而析出蛋白质。此外，在向低分子化合物水溶液中加入无机盐类等时，也有盐结晶析出的情况。这与对上述高分子化合物使用盐析的情况不同。将盐类加入到水中，通过盐类的水合力而将周围的水分子固定为水合水，从而减少可使溶质溶解的水分子的量，溶质析出。然而，如果以属于低分子化合物、而且化学结构极为相似的类似物质作为溶质，多种溶解在水溶液中的情况下，难以以高纯度有选择性地只析出特定化合物。因此，不仅对于普伐他汀，而且对于任何的HMG-CoA还原酶抑制剂，都没有关于用盐析进行精制的叙述和暗示。作为HMG-CoA还原酶抑制剂，已知除了普伐他汀以外还有很多化合物，例如阿托伐他汀(アトロバスタチソ)、氟伐他汀(フルバスタチソ)、伊他伐他汀(イタバスタチソ)等，它们全都是通过合成制得的化合物。另外，洛伐普汀和西伐普汀虽然与普伐他汀一样都是通过发酵制得的，但是它们是由一阶段的发酵生成的，而普伐他汀是由两阶段的发酵生成的，在这点上它们不同.也就是说，普伐他汀钠是按下式所示地、通过将第一阶段的发酵所生成的前体在第二阶段中进行微生物转化培养而生成的。 通常，在使微生物发酵的情况下，与用化学反应进行合成相比，会生成难以预料的很多杂质。即使在每个工序都进行精制也不能除尽全部杂质，特别是以工业生产为目的的大量培养时，除去杂质更加困难。另一方面还有(东京高裁平成9年(行ケ)第302号事件(12年2月17日判决))“制备安全有效的药物的重要因素之一是得到高纯度的产物。化学物质可以通过对原料物质经化学合成得到的、生物发酵所得到的相应物质进行离析或精制得到，或者通过对利用基因重组细胞等的发酵而得到的相应物质进行离析或精制得到。通常，虽然使用包括基因重组法在内的任何制法，由于原料的纯度、反应的不完全性、离析或精制过程中的分解等，很多时候制备的化合物难以得到100％的纯度。此外，在医药领域中，诊断药、治疗药如果含有杂质的话，不能否定其对诊断或治疗带来不理想影响的可能性，这在本申请专利技术所属
内属于技术常识，所以尽可能地得到高纯度产物是很重要的。”特别是，HMG-CoA还原酶抑制剂是为了有效降低血中胆固醇而需经长期的给药期间的药物，所以为了尽量降低副作用特别需要高纯度。如上所述，与经一阶段发酵生成的西伐他汀和洛伐他汀相比，通过两阶段发酵生成的普伐他汀类，生成了更多的杂质，所以精制工序特别重要。因此，人们期待不像色谱那样繁琐且不利于工业，不会损害工程生产性，而且能以与用色谱精制同等程度的高纯度对普伐他汀或其可药用盐进行离析或精制的方法。
技术实现思路
本专利技术者对无损工程生产性并以与用色谱精制的程度相当的高纯度对普伐他汀或其可药用盐进行离析或精制的方法进行了多年的研究，结果发现对于属于低分子化合物的普伐他汀使用盐析可以有选择地析出高纯度的普伐他汀，从而完成了本专利技术。本专利技术为(1)涉及通过盐析对普伐他汀或其可药用盐进行精制的方法，优选(2)根据(1)中所述的方法，其中用于盐析的盐为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。(3)根据(1)中所述的方法，其中用于盐析的盐为铵盐。(4)根据(1)中所述的方法，其中用于盐析的盐为氯化钠、硫酸铵、乙酸铵或硝酸铵。(5)根据(1)中所述的方法，其中用于盐析的盐为氯化钠。(6)根据(1)～(5)中任一所述的方法，其中进一步组合有用无机碱对杂质进行分解的工序。(7)根据(1)～(6)中任一所述的方法，其中进一步组合有用无机酸对杂质进行分解的工序。(8)根据(7)中所述的方法，其中无机酸为磷酸或硫酸。(9)根据(7)中所述的方法，其中无机酸为磷酸。(10)根据(7)～(9)中任一所述的方法，其中使用无机酸分解的工序的pH为2～5。(11)根据(1)～(10)中任一所述的方法，其中对普伐他汀钠进行精制。作为本专利技术的盐析所用的盐，“碱金属盐”为例如诸如氯化锂、氯化钾、氯化钠的碱金属卤化物，诸如乙酸锂、乙酸钾、乙酸钠、甲酸锂、甲酸钾、甲酸钠的碱金属有机酸化合物，诸如硝酸锂、硝酸钾、硝酸钠、硫酸锂、硫酸钾、硫酸钠的碱金属无机酸化合物等的含碱金属的盐；“碱土金属盐”为例如诸如氯化镁的碱土金属卤化物、诸如乙酸镁、甲酸镁的碱土金属有机酸化合物，诸如硝酸镁、硫酸镁的碱土金属无机酸化合物等的含碱土金属的盐； “铵盐”为例如诸如氯化铵、乙酸铵、甲酸铵、硝酸铵、硫酸铵的铵盐。本专利技术的盐析中所用的盐只要是通常作为盐使用的即可，没有特别的限制，不过优选使用碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，更优选为碱金属盐或铵盐，更进一步优选氯化钠、硫酸铵、乙酸铵或硝酸铵，最优选氯化钠。所谓的“普伐他汀或其可药用盐”中的“可药用盐”，其为不引起药理上的副作用、通常作为盐使用的即可，没有特别的限制，例如为诸如钠盐、钾盐、锂盐的碱金属盐，诸如钙盐、镁盐的碱土金属盐，诸如铝盐、铁盐等的金属盐、诸如铵盐的无机盐、诸如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐，诸如叔辛胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过盐析对普伐他汀或其可药用盐进行精制的方法。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉尾伸弼，高松安行，小岛俊氏，铃木睦夫，萩泽稔，浜野洁，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]