抗癌化合物CX1409的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机化合物合成领域，具体涉及抗癌化合物CX1409的合成方法，其中，抗癌化合物CX1409是以10‑乙酰基巴卡丁Ⅲ为起始物料，先用三乙基氯硅烷(TESCl)对7‑羟基进行保护；然后再与多烯紫杉醇侧链对接，得到的化合物用甲酸脱去保护基，最后再与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409。本发明专利技术所提供的合成路线操作简便，反应条件温和，可避免柱层析纯化，收率较高，适合工业化生产，具有广阔的应用前景。

Synthesis of anticancer compound CX1409

The invention relates to the field of organic synthesis, the synthesis method, in particular to anticancer compound CX1409, anticancer compound CX1409 is 10 acetyl Chiba III as a starting material go kart, first with three ethyl trichlorosilane (TESCl) for the protection of the 7 hydroxyl group; then chain docking with docetaxel side, the obtained compounds using formic acid deprotection reaction, finally with Boc anhydride reaction to obtain the target compound CX1409. The synthetic route provided by the invention is simple in operation, mild in reaction conditions, and can avoid column chromatography purification, yield is high, and is suitable for industrial production. It has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
抗癌化合物CX1409的合成方法
本专利技术涉及一种紫杉醇类似物CX1409的合成方法，该方法反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。
技术介绍
自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。本专利技术所涉及抗癌化合物CX1409，CAS号为125354-16-7，分子式C45H55NO15，分子量：849.92，易溶于甲醇，其化学结构式如下：该化合物最早见于1989年Tetrahedron(Vol.45(13),4177-90)的一篇文章，文章中提到用7位保护的10-乙酰基巴卡丁Ⅲ先与肉桂酸缩合，再与N-氯代氨基甲酸叔丁酯反应生成7位保护的多烯紫杉醇，最后再脱7位保护基得到目标产物。该方法用到了手性拆分试剂，收率不高。TetrahedronLetters(1999，Vol.40(2)，189-192)和WO9418186中提到了一种10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与直链的手性侧链缩合，脱保护后再上Boc的方法。US5965739、US6911549、CN101838251、WO2011134067和ArchivesofBiochemistryandBiophysics(2008，Vol.477(2)，384-389)中提到一种五元噁唑环的手性侧链的合成，用它与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ缩合，脱保护后再上Boc得到目标产物。BioorganicMedicinalChemistry(2003，Vol.11(13)，2867-2888)、JournalofOrganicChemistry(2007，Vol.72(3),756-759)和CN103980232中提到一种四元内酰胺环的手性侧链合成及其与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ制备目标产物的方法。这些文献中提到的方法都是用柱层析方法纯化得到目标产物，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成工艺，该方法所用原料及试剂都是可以商业化买到的，整个工艺操作简便，产品收率及质量稳定，有很好的工业化前景。为解决上述技术问题，本专利技术在大量实验研究的基础上，设计了如下所示的技术方案(反应条件仅作示例，不构成对合成方法的限制)：具体而言，本专利技术如结构式(6)所示10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成方法包括如下步骤：(1)由结构式(1)所示10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与三乙基氯硅烷TESCl反应得到由结构式(3)所示的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ：(2)所述7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与由结构式(2)所示的多烯紫杉醇侧链反应生成由结构式(4)所示的多烯紫杉醇中间体：(3)所述多烯紫杉醇中间体在酸的作用下中脱保护得到由结构式(5)所示的N-去苯甲酰基紫杉醇：(4)所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐反应得到由结构式(6)所示的目标化合物CX1409。优选地，所述步骤(1)在碱的作用下进行，优选所述的碱选自咪唑、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选咪唑和吡啶。上述碱的选择有利于反应的顺利进行，并且副产物较少。优选地，所述步骤(1)中，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和TESCl的比例为1～3，优选1.2～2.5，最优选1.5～2.0；和/或，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和碱的摩尔比为1～5，优选2～4，最优选2.5～3.5。在上述用量范围下，可显著减少二取代副产物的生成。优选地，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；和/或，所述步骤(1)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选DMF、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯；更优选为DMF。更具体而言，本专利技术所述的合成方法的步骤(1)优选如下：将10-乙酰基巴卡丁Ⅲ溶于适量的溶剂中，再加入2.5～3.5当量的碱。控温在20～30℃下，滴加1.5～2.0当量的TESCl，滴完后保温搅拌1～2h。反应完毕后，加入适量水和DCM，分液后有机相用适量水洗涤，蒸干DCM后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥后得到7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)。在上述条件下，本专利技术所述的步骤(1)可在保证10-乙酰基巴卡丁Ⅲ消耗完毕的基础上，尽量少的生成二取代副产物，并能通过重结晶的方式拿到合格的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)。本专利技术所述的合成方法，所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链在缩合剂和催化剂DMAP的作用下生成多烯紫杉醇中间体(4)；优选所述的缩合剂为DCC或者EDC盐酸盐，上述缩合剂有利于反应的进行，并且廉价易得。优选地，所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链的比例为1～2，优选1.1～1.8，最优选1.2～1.5；和/或，所述的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与缩合剂的比例为1.5～5，优选2.0～4.0，最优选2.5～3.0。在上述用量范围下，可在保证7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ消耗完毕的基础上，更多的生成产物。优选地，所述步骤(2)中反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；和/或，所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为甲苯、THF、DMF、乙酸乙酯，最佳溶剂为甲苯和THF。甲苯和THF可以让反应进行的更彻底，并且反应条件更温和。更具体而言，本专利技术所述的合成方法的步骤(2)优选如下：依次将7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ(3)、1.2～1.5当量多烯紫杉醇侧链(2)、2.0～3.0当量缩合剂、催化量DMAP和适量溶剂加入装有机械搅拌的反应器中，室温下搅拌过夜。反应完毕后，将溶剂蒸干，加入适量水和DCM，分液后有机相用适量0.1NHCl水溶液、0.1NNaOH水溶液和水洗，蒸干DCM后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥后得到多烯紫杉醇中间体(4)。在上述条件下，本专利技术所述的步骤(2)可以在温和的条件下让反应进行，并且后处理方法有很好的除杂效果。本专利技术所述的合成方法，所述步骤(3)所述的酸选自甲酸、对甲苯磺酸、盐酸等，优选甲酸。甲酸既用作反应物，也用做溶剂，反应效果最好。优选地，所述步骤(3)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。该温度下反应副产物少，便于纯化。更具体而言，本专利技术所述的合成方法的步骤(3)优选如下：将多烯紫杉醇中间体(4)溶解于适量无水甲酸中，控温在20～30℃搅拌2～4h。反应完毕，蒸干甲酸，加入适量水将残余物溶解。冰水冷却下，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7，抽滤，水洗滤饼，减压干燥后得产品。在上述条件下，本专利技术所述的步骤(3)可以在温和的条件下拿到产物，收率较好，纯度较高。本专利技术所述的合成方法，所述步骤(4)即：所述N-去苯甲酰基紫杉醇在碱的作用下与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409；优选所述的碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，优选三乙胺和碳酸氢钠。三乙胺和碳酸氢钠碱性适中，反应副产物少。优选地，所述步骤(4)的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和DMF；本文档来自技高网...

【技术保护点】
如结构式(6)所示抗癌化合物CX1409的合成方法：

【技术特征摘要】
1.如结构式(6)所示抗癌化合物CX1409的合成方法：所述方法包括如下步骤：(1)由结构式(1)所示10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与三乙基氯硅烷TESCl反应得到由结构式(3)所示的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ：(2)所述7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与由结构式(2)所示的多烯紫杉醇侧链反应生成由结构式(4)所示的多烯紫杉醇中间体：(3)所述多烯紫杉醇中间体在酸的作用下中脱保护得到由结构式(5)所示的N-去苯甲酰基紫杉醇：(4)所述N-去苯甲酰基紫杉醇与Boc酸酐反应得到由结构式(6)所示的目标化合物CX1409。2.根据权利要求1的所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)在碱的作用下进行，优选所述的碱选自咪唑、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选咪唑和吡啶；和/或，所述步骤(1)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选DMF或四氢呋喃。3.根据权利要求1或2的所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和TESCl的比例为1～3，优选1.2～2.5，最优选1.5～2.0；和/或，所述10-乙酰基巴卡丁Ⅲ和碱的摩尔比为1～5，优选2～4，最优选2.5～3.5；和/或，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃。4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链在缩合剂和催化剂DMAP的作用下生成多烯紫杉醇中间体(4)；优选所述的缩合剂为DCC或者EDC盐酸盐。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与多烯紫杉醇侧链的比例为1～2，优选1.1～1.8，最优选1.2～1.5；和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚鹏，殷艳松，张建辉，张志强，张学辉，王锡娟，
申请(专利权)人：北京康辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11