抗癌化合物CX1409的新晶型及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及化合物领域，具体涉及抗癌化合物CX1409的两种新晶型，其中，抗癌化合物CX1409的晶型A用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.3°、8.7°、11.0°、12.5°、13.0°、14.1°、15.4°、17.4°、18.4°、19.6°、20.1°、20.8°、21.7°、27.0°、29.0°、30.6°和31.4°处显示出特征衍射峰。抗癌化合物CX1409的晶型B用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.9°、5.4°、5.8°、6.4°、8.0°、9.4°和12.9°处显示出特征衍射峰。上述两种晶型未见报道，其轮廓分明，可完美再现，并且具备稳定性好、收率高、纯度高的特点，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。

New type of anticancer compound CX1409 and its preparation and Application

The present invention relates to the field of compounds, two kinds of new crystal, in particular to anticancer compound CX1409, crystal A anticancer compound CX1409 by powder X ray diffraction determination, with 2 + 0.3 degrees angle theta diffraction X ray powder diffraction pattern at 4.3 degrees, 8.7 degrees, 11 degrees and 12.5 degrees, 13 degrees, 14.1 degrees, 15.4 degrees, 17.4 degrees, 18.4 degrees, 19.6 degrees, 20.1 degrees, 20.8 degrees, 21.7 degrees, 27 degrees, 29 degrees, 30.6 degrees and 31.4 degrees show characteristic diffraction peaks. The crystal B of anticancer compound CX1409 was determined by powder X ray diffraction. The X ray powder diffraction pattern expressed at 2 theta 0.3 degree diffraction angle at 4.9 degree, 5.4 degree, 5.8 degree, 6.4 degree, 8 degree, 9.4 degree and 12.9 degree showed the characteristic diffraction peak. The above two kinds of crystal form have not been reported. They are clear, perfectly reproduced, and possess the characteristics of good stability, high yield and high purity. They can be used as antitumor drugs and have broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
抗癌化合物CX1409的新晶型及其制备方法与应用
本专利技术涉及化合物晶体，具体涉及抗癌化合物CX1409的两种新晶型及其制备方法与应用。
技术介绍
自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。本专利技术所涉及抗癌化合物CX1409，CAS号为125354-16-7，分子式C45H55NO15，分子量：849.92，易溶于甲醇，其化学结构式如下：上述抗癌化合物CX1409已知用于抗癌，但迄今为止，未见关于晶型的相关研究。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供抗癌化合物CX1409的两种新晶型，上述两种晶体形式是未见报道的，且在确保治疗癌症活性的基础上具有更理想的稳定性及纯度，具有广阔的应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：抗癌化合物CX1409的晶型A，所述晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.3°、8.7°、11.0°、12.5°、13.0°、14.1°、15.4°、17.4°、18.4°、19.6°、20.1°、20.8°、21.7°、27.0°、29.0°、30.6°和31.4°处显示出特征衍射峰。具体地，本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型A具有如图3所示的粉末X射线衍射图。本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型A的熔点为170至185℃。本专利技术的第二目的在于提供上述抗癌化合物CX1409的晶型A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将CX1409粗品投入乙醇溶液中，加热至50-60℃使溶解至清，保持30-60min；(2)将步骤(1)所得澄清溶液缓慢滴入50-60℃的水中，低速搅拌，缓慢降温至25-40℃，恒温养晶40-80min，后继续缓慢降温至15-25℃，养晶90-150min；上述两次降温过程中，温差不低于10℃；(3)将步骤(2)所得溶液体系过滤、干燥得到CX1409的晶型A。优选地，步骤(2)中先以0.5℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至25-40℃，后以0.3℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至15-25℃。通过上述降温速率的控制，有助于晶体的缓慢析出并保证粒度均匀。和/或，步骤(2)中所述的缓慢滴入是指将步骤(1)所得澄清溶液按30-45滴/min的速率滴入水中。采用上述滴加速度，有利于析出晶体的稳定均一并避免杂质的掺入。和/或，步骤(2)中所述的低速搅拌的具体速度为100转/min～200转/min。在该低速搅拌下，晶体的粒度分布窄。本专利技术所述的制备方法，以北京康辰药业股份有限公司提供化合物CX1409粗品作为原料，所述CX1409粗品的制备历程如下所示：作为一种具体的可实施方式，上述方法包括如下步骤：(1)将CX1409-01(15g)溶解于DMF(45mL)中，再加入咪唑(5.22g)，控温在20～25℃左右搅拌下，缓慢滴加TESCl(6.74g)，滴毕，20～25℃搅拌0.5h。反应完毕，加入纯化水(105mL)和DCM(150mL)，分液。有机相用水(105mL)洗涤，饱和NaCl(75mL)洗涤。分液，蒸干有机相得粗品。粗品中加入正己烷(150mL)和EA(15mL)，室温搅拌1h，抽滤，少量正己烷洗涤滤饼，40℃真空干燥2h得16.7g产物CX1409-05。(2)氮气保护下，控温在-30℃，向装有CX1409-05(15.5g)和CX1409-08(11.1g)的无水THF(250mL)溶液中，加入NaHMDS(1.0MinTHF，33.2mL)。该混合物保温搅拌1h，然后加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。合并有机相，水洗，蒸干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得21.8gCX1409-09。(3)将CX1409-09(20g)溶解于无水乙醇(250mL)中，再加入0.5N的盐酸水溶液(125mL)，室温搅拌过夜。反应完毕，用乙酸乙酯(500mL)萃取两次，合并得有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤至pH＝7，水洗。蒸干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得14.7gCX1409粗品(经核实，该化合物与文献报道一致)。上述方法所得抗癌化合物CX1409的晶型A的粉末X射线衍射图如图3所示。本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型A的熔点为170至185℃。将本专利技术所述化合物CX1409粗品在相同的检测条件下进行检测，所得粉末X射线衍射图见图1，将其与本专利技术要求保护的抗癌化合物CX1409的晶型A的X射线衍射图(即图3)对比可知，本专利技术通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该抗癌化合物CX1409的晶型A与化合物CX1409粗品作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著差异。本专利技术同时提供了另外一种抗癌化合物CX1409的新晶型，即抗癌化合物CX1409的晶型B，所述抗癌化合物CX1409的晶型B用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.9°、5.4°、5.8°、6.4°、8.0°、9.4°和12.9°处显示出特征衍射峰。具体地，本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型B具有如图4所示的粉末X射线衍射图。本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型B的熔点为170至185℃。本专利技术同时提供上述抗癌化合物CX1409的晶型B的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将CX1409粗品投入乙醇溶液中，加热至50-60℃使溶解至清，保持30-60min；(2)将该澄清溶液缓慢降温至15-25℃，恒温养晶1.5-2.5h，后继续缓慢降温至5～10℃，养晶2-3h；(3)过滤、干燥得到CX1409的晶型B。优选地，步骤(2)中先以0.5℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至15-25℃，后以0.3℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至5～10℃。通过上述降温速率的控制，有助于得到粒度均匀的晶体。本专利技术所述的制备方法，同样以北京康辰药业股份有限公司提供的CX1409粗品作为原料。上述方法所得抗癌化合物CX1409的晶型B的粉末X射线衍射图如图3所示。本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型B的熔点为160至170℃。将本专利技术所述抗癌化合物CX1409的晶型B的X射线衍射图(即图4)与粗品的X射线衍射图(图1)对比可知，本专利技术通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该抗癌化合物CX1409的晶型B与化合物CX1409粗品作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著差异。此外，本专利技术还提供了含有上述抗癌化合物CX1409的晶型A和/或抗癌化合物CX1409的晶型B的药物组合物。具体而言，本专利技术所述的药物组合物包括但不限于各种液体制剂，优选为注射液。本专利技术的液体制剂药物可以通过常规制药步骤来制备。例如，取处方量的CX1409晶型A，加入适量乙醇溶液中，使其溶解。再加入处方量的吐温80和枸橼酸，使其溶解，过0.22微米滤膜，最后灌装，由此制备注射液。此外，本专利技术还进一步要求保护上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗癌化合物CX1409的晶型A，其特征在于，所述抗癌化合物CX1409的晶型A用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.3°、8.7°、11.0°、12.5°、13.0°、14.1°、15.4°、17.4°、18.4°、19.6°、20.1°、20.8°、21.7°、27.0°、29.0°、30.6°和31.4°处显示出特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.抗癌化合物CX1409的晶型A，其特征在于，所述抗癌化合物CX1409的晶型A用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.3°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.3°、8.7°、11.0°、12.5°、13.0°、14.1°、15.4°、17.4°、18.4°、19.6°、20.1°、20.8°、21.7°、27.0°、29.0°、30.6°和31.4°处显示出特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的抗癌化合物CX1409的晶型A，其特征在于：所述抗癌化合物CX1409的新晶型的熔点为170至185℃。3.权利要求1或2所述抗癌化合物CX1409的晶型A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将CX1409粗品投入乙醇溶液中，加热至50-60℃使溶解至清，保持30-60min；(2)将步骤(1)所得澄清溶液缓慢滴入50-60℃的水中，低速搅拌，缓慢降温至25-40℃，恒温养晶40-80min，后继续缓慢降温至15-25℃，养晶90-150min；上述两次降温过程中，温差不低于10℃；(3)将步骤(2)所得溶液体系过滤、干燥得到CX1409的晶型A。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中先以0.5℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至25-40℃，后以0.3℃/min的降温速度将溶液缓慢降温至15-25℃；和/或，步骤(2)中所述的缓慢滴入是指将步骤(1)所得澄清溶液按30-45滴/min的速率滴入水中；和/或，步骤(2)中所述的低速搅拌的具体速度为100转/min～...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚鹏，殷艳松，张志强，邱俊霞，王锡娟，
申请(专利权)人：北京康辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11