一种盐酸美利曲辛晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸美利曲辛的新晶型A，晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图在10.467，11.361，11.812，13.895，15.785,16.602,17.419,18.696,21.133,21.691，24.370处显示特征峰。

A song Jing Xin A Murray hydrochloride and its preparation method

The present invention provides a new crystal A melitracen hydrochloride, X X-ray powder diffraction crystal A with 2 + 0.2 degrees angle theta diffraction spectra at 10.467, 11.361, 11.812, 13.895, 15.785,16.602,17.419,18.696,21.133,21.691, according to the characteristics of peak at 24.370.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美利曲辛晶型A及其制备方法
：本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种盐酸美利曲辛晶型A及其制备方法。
技术介绍
：盐酸美利曲辛(Melitracenhydrochloride)其化学名称为3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；3-[10,10-二甲基-9(10H)-亚蒽基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐，CAS号：10563-70-9。盐酸美利曲辛可抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，提高了突触的单胺类递质的含量。本品于1968年上市，与氟哌噻吨合用，具有协同调节中枢神经系统的功能，发挥抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性，适用于急慢性精神分裂、抑郁症。结构式如下：盐酸美利曲辛属于三环类抗抑郁药，抗抑郁作用较强，而神经安定作用较弱，主要用于抑郁症的治疗。本品毒性较低，没有致癌、致畸、致突变的报道，其制剂在临床上不良反应少而轻，在临床应用中的收益大于风险。盐酸美利曲辛具有多种晶型，其中，中国专利申请CN105218383A公开了一种盐酸美利曲辛晶型及其制备方法；Hoong-KunFun等在ActaCryst.(2011).E67,o1725报道了盐酸美利曲辛的单晶数据。普遍认为多晶型药物，由于晶型不同，其熔点，溶解度，稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的疗效和安全性。因此，针对盐酸美利曲辛的多晶型现象，有必要研究其多晶型情况。
技术实现思路
：本专利技术提供一种美利曲辛新晶型A及其制备方法。一方面，本专利技术提供一种盐酸美利曲辛晶型A，所述的晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在10.467，11.361，11.812，13.895，15.785,16.602,17.419,18.696,21.133,21.691，24.370处显示特征峰；所述的晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在17.077，2.918,23.327处显示特征峰；所述的晶型A的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。进一步的，所述的盐酸美利曲辛晶型A差热扫描量热法(DSC)的分解吸热峰为244.9℃，DSC图如图2所示。进一步的，所述的盐酸美利曲辛晶型A的拉曼位移在1637.89cm-1，1595.29cm-1,1041.46cm-1,1161.54cm-1,677.31cm-1,3059.25±2cm-1处显示特征峰，拉曼光谱图如图3所示，其中“±2”为允许的测量误差范围。进一步的，所述的盐酸美利曲辛晶型A的红外光谱图(IR)如图4所示。另一方面，本专利技术提供一种盐酸美利曲辛的晶型A的方法，包含如下步骤：将盐酸美利曲辛加入95％～98％乙醇，在45～60℃，减压旋蒸除去溶剂，收集固体，40～60℃干燥，得盐酸美利曲辛晶型A。制备方法更具体的，将盐酸美利曲辛加入10ml95％乙醇，在真空度0.09MPa与45℃条件下减压旋蒸除去溶剂，收集固体，50～60℃干燥，得盐酸美利曲辛晶型A。本专利技术涉及盐酸美利曲辛一种新的晶型A，该晶型具有好的稳定性及溶解性，具有好的成药性。用于制备盐酸美利曲辛晶型A的方法操作简单可控，适宜工业化生产。附图说明图1是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A的X-射线粉末衍射谱图图2是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A的差热扫描量热法(DSC)分析图图3是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A的拉曼光谱(RM)谱图图4是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A的红外色谱(IR)谱图图5是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A高湿5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图图6是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图图7是本专利技术卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图图8是本专利技术盐酸美利曲辛晶型A加速6月的X-射线粉末衍射谱图具体实施方式：以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。本专利技术所述的X-射线粉末衍射图在BrukerD8FocusX-射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：X-射线参数：电压：40仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至60度取样步长：0.02度取样步速：0.5秒/步本专利技术所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC200F3检测，温度范围35～180℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(60ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。本专利技术所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围40～250℃，升温速率10K/min，开口铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。本专利技术所述傅里叶拉曼光谱(FT-RM)是由ThermoSCIENTIFICDXRSmartRaman光谱仪检测。将样品置于石英载玻片上，透过石英玻片采集拉曼光谱谱图。本专利技术中HPLC含量测试：仪器：Agilent1200液相色谱仪依据：中国药典2015年版第四部通则0512高效液相色谱法测试条件：色谱柱：AgilentXDBC18柱(150*4.6mm，5μm)流动相A：0.025M磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺)-乙腈(80:20)流动相B：乙腈-水(80:20)稀释剂：乙腈-水(80:20)检测波长：281nm柱温：40℃流速：1.2ml/min梯度条件：实施例1称取盐酸美利曲辛样品1g，加入茄形瓶，加入10ml95％乙醇，在真空度0.09MPa与45℃条件下减压旋蒸除去溶剂，收集固体，60℃干燥过夜，得盐酸美利曲辛晶型A。纯度为99.8％，X-射线粉末衍射如图1所示。实施例2称取盐酸美利曲辛样品1g，加入茄形瓶，加入10ml90％乙醇，在真空度0.09MPa与60℃条件下减压旋蒸除去溶剂，收集固体，50℃干燥过夜，得盐酸美利曲辛晶型A。试验例1实施例1得到的盐酸美利曲辛的晶型A的稳定性进行考察。对盐酸美利曲辛晶型A分别进行高湿(RH92％)、高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素实验。分别于5天、10天取样进行PXRD检测，并与0天的结果进行对照，并进行HPLC含量测定；6个月加速试验结束后进行PXRD检测。结果见表1。表1.盐酸美利曲辛晶型A稳定性影响因素试验从表1的数据得知，晶型A在高湿10天、高温10天和光照10天条件下晶型均能够很好的保持稳定(见附图5、6、7)，而且化学性质稳定，含量与0天没有改变，含量均能够达到99.70以上。另外6个月加速试验，盐酸美利曲辛A晶型的X-射线衍射谱与初始数据一致(见附图8)，也没有发生转晶现象，表明本专利技术提供的晶体稳定性良好，利于制剂的储存。试验例2:盐酸美利曲辛晶型A的溶解性实验美利曲辛晶型A在水中的溶解度取供试品适量，研磨成粉末，加入一定体积纯水，在25℃±2℃条件下，每隔5min强烈振摇30秒，观察30m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸美利曲辛晶型A，其特征在于，所述的盐酸美利曲辛晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图在10.467，11.361，11.812，13.895，15.785,16.602,17.419,18.696,21.133,21.691，24.370处显示特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸美利曲辛晶型A，其特征在于，所述的盐酸美利曲辛晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在10.467，11.361，11.812，13.895，15.785,16.602,17.419,18.696,21.133,21.691，24.370处显示特征峰。2.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛晶型A，其特征在于，所述的盐酸美利曲辛晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在17.077，2.918,23.327处显示特征峰。3.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛晶型A，其特征在于，所述的盐酸美利曲辛晶型A的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：郝超，王国海，陈亮，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32