一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括下述步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；所述的硫醇盐为硫醇与金属形成的盐，表示为RS

【技术实现步骤摘要】
一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法，具体涉及布林佐胺及其中间体的制备方法。
技术介绍
布林佐胺是一种新型局部杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂，对人睫状体内的碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很强的亲和力和抑制作用，可选择性，高亲和力及明显地抑制碳酸酐酶同功酶II的活性，有效地降低眼压，具有高效低毒，副作用小的优点，其生理性pH值和混悬液设计使该药眼部舒适感强的特点受到患者的青睐。可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药，或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药，本品滴眼后可快速进入眼组织，在虹膜，睫状体，脉络膜，视网膜，晶状体和血液中有较长的半衰期。对兔眼滴用派立明还可增加视乳头血流量，有利于有视神经病变的青光眼患者，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。布林佐胺由于碳酸酐酶抑制活性高、副作用小等优点，越来越受到医生和患者的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的新路线也是研究布林佐胺合成工艺的着眼点之一。现有的技术方案有多种合成策略，但在引入乙基胺片段时都具有明显的共性，基本策略是以磺酸酯为离去基团，乙基胺取代反应引入侧链。文献(OrganicProcessResearch&Development1999，3，114-120)中就有这样的描述，工艺中用乙基胺取代磺酸酯，但磺酸酯是一个非常好的离去基团，离去的方式有两种，一是被乙基胺取代，形成产物；一是在碱性环境下发生消除，形成共轭双键副产物，导致最终产品的收率不高，生产成本大幅增加，只有55～61％，副产物多导致纯化成本上升。专利CN201110342708.1对中间体的合成方法进行了优化，但最后还是通过磺酸酯引入乙基胺，该方法的理论缺陷没法避免。该反应原料是氯代的噻吩类，引入乙基胺还是采用先生成磺酸酯类衍生物，再用乙基胺进行取代反应来完成的。烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下的消除副反应不会因为取代基是氯就得到极大的抑制。WO2006051137提供了一种采用光延反应(Mitsunobu反应)合成类似物的制备方法，但是反应底物的结构大不相同，其底物并不包含磺酰胺活性基团。该反应的收率与底物结构相关性很大。下式中当n＝0时，I的收率45％左右，但n＝2时，I的收率81％。制备II时，采用苯硫醇的盐分解苯磺酰胺键，顺利得到产物。但是苯硫醇是具有恶臭气味的物料，工艺上难以满足环保的要求。综上所述，布林佐胺现有制备方法收率低，不适合大规模生产，所以急需开发一种原料易得、操作简便、产率理想的布林佐胺合成的路线和工艺，对于帮助人们攻克眼部疾病、填补国内空白、创造经济价值有着极为重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布林佐胺的制备步骤中烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下容易发生消除副反应、反应物料苯硫醇具有恶臭气味、反应收率低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本专利技术的布林佐胺的制备方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产。本专利技术提供了一种布林佐胺的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；当n为1时，R优选位于磺酰基的邻位或对位；当n为2时，R优选分别位于磺酰基的邻位和对位。其中，所述的硫醇盐为硫醇与金属形成的盐，表示为RS-M+；其中，M+为碱金属离子，具体可选自Li+、Na+、K+、Ru+和Cs+中的一种或多种；R为C14-24烷基，所述的C14-24烷基可为直链或支链，例如十六烷基和/或二十四烷基。本专利技术中，所述的脱保护反应包含了脱除式D化合物结构中两个氮原子上的亚胺保护基和芳基磺酰基保护基的步骤，所述的两种保护基脱除可以分步脱除，也可同时脱除，本专利技术中未对具体反应顺序进行特别说明和任何限定。所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为本领域此类脱保护反应常规所用，本专利技术中可选择在醇类有机溶剂(如甲醇)和水的混合溶剂中进行。其中，所述的醇类有机溶剂和水的混合溶剂中二者体积配比不需进行特别限定，选择本领域常规配比即可。本专利技术中所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比优选为15∶1～1∶1.5，更优选10.6∶1～1∶1，进一步优选6∶1～2∶1。其中，所述的醇类有机溶剂的具体用量也不需特别限定，以不影响反应进行为准。本专利技术中所述的醇类有机溶剂与所述的式D化合物的体积摩尔比优选10∶1～1∶1(L/mol)，更优选5∶1～1∶1(L/mol)，如1060/128(L/mol)或460/100(L/mol)。所述的脱保护反应中，所述的硫醇盐的用量可以参照本领域该类反应常规进行选择，本专利技术中所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比优选10∶1～1∶1，更优选3.2∶1～1.5∶1，进一步优选2.3∶1～2∶1。所述的脱保护反应中，所述的脱保护反应的温度可参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选10～30℃，如25℃。本专利技术中，所述的制备方法优选还包括以下步骤：将含有所述式D化合物和醇类有机溶剂的混合液B，与所述硫醇盐的水溶液混合，进行所述脱保护反应，即可。其中，所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B的混合方式一般为将所述硫醇盐的水溶液加入到所述混合液B中，所述的加入方式优选滴加；所述的加入速度一般使混合体系的温度不超过25℃(如0～25℃)。所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B混合前，还可进一步包括所述混合液B降温的操作，所述的降温优选至所述的混合液B为0～10℃。本专利技术中，所述的脱保护反应的反应进程可以采用本领域中常规的采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的式D化合物消失或不再参与反应时为反应终点，优选反应时间6～12小时。本专利技术中，所述的制备方法在所述的脱保护反应结束后，还可进一步包含后处理的操作，所述的后处理可采用本领域此类反应常规后处理操作进行，本专利技术中所述的后处理可包括以下步骤：将反应结束后的反应液过滤，用酸调节滤液pH至5～6，除去所述醇类有机溶剂得水相A，有机溶剂A萃取水相A得水相B，用碱调节水相B至pH为7～8后用有机溶剂B萃取得有机相B，有机相B浓缩得固体，固体用异丙醇打浆，过滤，即可。所述的脱保护反应的后处理操作中，所述的酸可为本领域该类操作中常规使用的酸，例如盐酸，所述的盐酸优选1～2N盐酸。所述的用酸调节滤液pH至5～6前，还可包含所述滤液降温的操作，所述降温优选至滤液的温度为0～10℃。所述除去所述醇类有机溶剂的方式一般采用减压蒸馏。有机溶剂A的种类可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选氯代烃类有机溶剂；所述的氯代烃类有机溶剂优选二氯甲烷(DCM)。有机溶剂A萃取水相A得水相B的操作中还可进一步包含以下步骤：有机溶剂A萃取水相A，所得有机相用盐酸(例如1N盐酸)洗涤(所述洗涤的次数可为1或2次)，合并水相得所述的水相B。所述的碱参照本领域该类反应的常规进行选择，优选碳酸钠或碳酸氢钠。所述的有机溶剂B的种类可参照本领域该类反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布林佐胺的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；

【技术特征摘要】
2016.08.10 CN 20161065345671.一种布林佐胺的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；所述的硫醇盐为RS-M+；其中，M+选自Li+、Na+、K+、Ru+和Cs+中的一种或多种；R为C14-24烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的C14-24烷基为十六烷基和/或二十四烷基；和/或，所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比为10∶1～1∶1，优选3.2∶1～1.5∶1，更优选2.3∶1～2∶1；和/或，当n为1时，R优选位于磺酰基的邻位或对位；当n为2时，R优选分别位于磺酰基的邻位和对位。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的溶剂为醇类有机溶剂和水的混合溶剂，优选甲醇和水的混合溶剂；其中，所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比优选为15∶1～1∶1.5，更优选10.6∶1～1∶1，进一步优选6∶1～2∶1；其中，所述的醇类有机溶剂与所述的式D化合物的体积摩尔比优选10∶1～1∶1(L/mol)，更优选5∶1～1∶1(L/mol)。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括以下步骤：将含有所述式D化合物和醇类有机溶剂的混合液B，与所述硫醇盐的水溶液混合，反应，即可；其中，所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B的混合方式为将所述硫醇盐的水溶液加入到所述混合液B中，所述的加入方式优选滴加；所述的加入速度一般使混合体系的温度不超过25℃；其中，所述硫醇盐的水溶液与混合液B混合前，优选还进一步包括所述混合液B降温的操作，所述的降温优选至所述的混合液B为0～10℃。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法在所述的脱保护反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理优选包括以下步骤：将反应结束后的反应液过滤，用酸调节滤液pH至5～6，除去所述醇类有机溶剂得水相A，有机溶剂A萃取水相A得水相B，用碱调节水相B至pH为7～8后用有机溶剂B萃取得有机相B，有机相B浓缩得固体，固体用异丙醇打浆，过滤，即可；其中，所述的酸优选盐酸，更优选1～2N盐酸；其中，所述的用酸调节滤液pH至5～6前，优选还包含所述滤液降温的操作，所述降温优选至滤液的温度为0～10℃；其中，所述除去所述醇类有机溶剂的方式优选为减压蒸馏；其中，有机溶剂A优选氯代烃类有机溶剂，更优选二氯甲烷；其中，有机溶剂A萃取水相A得水相B的操作中优选进一步包含以下步骤：有机溶剂A萃取水相A，所得有机相用盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：王东，王方道，王猛，蔡茂军，
申请(专利权)人：上海博石睿生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31