本发明专利技术公开了多孔硅(pSi)微粒(PSM)，其在癌症免疫治疗和分子纳米医学领域提供了重要的进展。具体地，公开了用于基于树突状细胞的疫苗组合物的基于PSM的强有力佐剂以及将其用于各种癌症免疫疗法的方法。本发明专利技术的PSM还适用于开发其它类型的疫苗，包括不一定与治疗癌症有关的疫苗，如用于治疗如下疾病的疫苗：痤疮、阿茲海默氏病、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫病症、自身炎性疾病、乳糜泻、结肠炎、克罗恩病、糖尿病、肾小球肾炎、感染性疾病、炎性肠病、肠易激综合征、局部缺血、狼疮、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥和相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于多孔硅微粒的癌症疫苗和增强抗肿瘤免疫性的方法专利技术背景相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月2日提交的美国临时专利申请第62/142,278号(待决；代理案号37182.190PV01)的优先权；其内容通过明确引用以其全文特别并入本文中。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术是在美国国防部(UnitedStatesDepartmentofDefense)授予的基金号W81XWH-09-1-0212和W81XWH-12-1-0414；和美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的基金号U54-CA143837和U54-CA151668的政府支持下完成的。政府在这项专利技术中有一定的权利。联合研究协议参与方的名字不适用。
本公开涉及分子生物学、肿瘤学和纳米医学的领域。多孔硅微粒已被开发用于各种治疗适应症。在特定的实施方式中，这些组合物用作强有力的佐剂来促进癌症疫苗的开发。此外，还提供了用于在受影响的哺乳动物中提高抗原交叉呈递、诱导哺乳动物I型干扰素特异性细胞应答和治疗多种癌症和肿瘤的方法和药剂。相关技术的描述癌症免疫疗法试图增强或恢复免疫功能来有效地识别与异常细胞相关的抗原。这些基于免疫疗法的方法的范围是广泛的，并且包括刺激被动免疫应答的细胞因子递送(Wayteck等人,2013；Jaime-Ramirez等人,2011)；离体刺激自体免疫细胞，随后将其施用给患者(Phan等人,2013)；使用毒性化疗佐剂来刺激免疫应答(Wan等人,2012)；抗体介导的疗法(Lan等人,2013)以及由抗原与明矾、乳液、脂质体、免疫刺激复合物(Audibert,2003)或聚合物纳米粒子(Craparo和Bondi,2012)的组合组成的制剂。认为用作持续抗原释放的储库的疫苗佐剂明矾诱导细胞毒性作用，从而引起尿酸释放和向注射位点募集免疫细胞(Kool等人,2008)。明矾有利于T辅助细胞2(Th2)免疫应答，其诱导B细胞产生中和抗体(Rimaniol等人,2007；Mori等人,2012；Brewer,2006)。然而，有效的癌症免疫疗法需要Th1细胞因子来阻止肿瘤生长，特别是IFN-γ和TNF-α(Braumuller等人,2013)。类似于明矾，阳离子脂质体具有固有的细胞毒性，从而诱导细胞死亡并刺激免疫细胞浸润至注射位点或积聚。与依靠表面吸收来结合MPL的明矾相比，脂质体将MPL并入到脂质双层中。以前，据报道，不同于等效剂量的游离MPL，MPL-脂质体抑制乳癌的4T1免疫活性鼠模型中的肿瘤生长(Meraz等人,2014)。除募集和活化免疫细胞外，还提出阳离子脂质体引起肿瘤细胞损伤而释放内源肿瘤抗原，从而引导针对癌细胞的免疫应答。大量内源肿瘤抗原产生用于免疫识别的一系列表位。Yan等人(2007)展示了阳离子脂质体的辅助作用，其通过微阵列mRNA分析显示DOTAP脂质体上调了树突状细胞(DC)中的趋化因子(包括CCL2、CCL3和CCL4)。将胆固醇并入阳离子脂质体的双层中也提高了其辅助作用(Barnier-Quer等人,2013)。先前显示，使用多孔硅微粒，吸附的MPL的粒子呈递增加了DC的粒子摄取；共刺激和主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类分子的DC表达增加；DC向引流淋巴结的迁移增加；和呈递卵白蛋白肽序列的DC与来自OT-1小鼠的T细胞之间的关联增加(Meraz等人,2012)。设计成用于提高对抗原的免疫应答的基于铝的佐剂在20世纪20年代引入，并且91年后，其仍然是疫苗中使用的标准佐剂。关于基于纳米粒子的新型疫苗的研究正在不断增加，其优势在于将佐剂与抗原组合在单一实体中。这些粒子被抗原呈递细胞(APC)快速内化，运输至淋巴组织以呈递给淋巴细胞。
技术实现思路
本专利技术通过在一般意义上提供用于各种诊断和治疗适应症的中孔硅粒子克服了本领域中的这些和其它固有限制。在说明性实施方式中，已经描述了用作佐剂和用作抗癌免疫的疫苗的pSi微粒。在特定的实施方式中，本公开提供了作为用于基于细胞(并且特别是基于哺乳动物树突状细胞)的疫苗的强有力佐剂的多孔硅(pSi)微粒(PSM)。这些佐剂特别适用于制备用于治疗哺乳动物的一种或多种疾病、病症、缺乏症、功能障碍或缺陷，并且特别适用于治疗和/或改善哺乳动物癌症(如人类肿瘤)的一种或多种症状的药剂，如疫苗。本文公开的PSM特别适用于各种体外、离体和体内治疗方案，并且其可以单独配制或者与一种或多种其它试剂组合配制来用于各种治疗适应症，包括(但不限于)用于治疗或改善一种或多种人类癌症或其它过度增生性病症的症状，所述一种或多种其它试剂包括(但不限于)一种或多种肿瘤抗原、一种或多种抗原肽、一种或多种诊断剂、一种或多种治疗剂、一种或多种细胞毒性剂、一种或多种化疗剂或其任意组合。本文公开的PSM可以根据以下实施例中所述的一种或多种方法制备，并且在说明性实施方式中，可以在临床实验室中与来自患者的树突状细胞一起温育，使得这些细胞接着被注射回患者体内，在患者体内，其刺激或以其它方式引起患者体内细胞毒性T细胞的产生，从而促进原位杀死肿瘤细胞的过程。以类似的方式，PSM也可以用一种或多种特异性针对特定靶标疾病的抗原进行非原位包装，接着与来自患者的树突状细胞一起温育，接着将其注射回患者中来刺激或以其它方式在患者体内引起免疫应答，从而帮助身体防御特定的靶标疾病。或者，可以将PSM组合物直接注射在患者中，而不与树突状细胞在体外一起进行温育，来增强免疫应答。如本文所述，PSM还可以任选地包括一种或多种活性剂，如一种或多种预防剂、一种或多种治疗剂、一种或多种诊断剂、一种或多种疫苗、一种或多种成像剂、一种或多种放射性标记、一种或多种辅助剂、一种或多种化疗剂、一种或多种细胞毒性剂或其任意组合，其被并入PSM中或并在PSM周围或与PSM一起配制在药物制剂中以共同施用至患者。在相关实施方式中，本专利技术还提供治疗和/或诊断试剂盒，其包括一种或多种通常与如下物质组合的本文所公开的基于PSM的佐剂或疫苗组合物：一种或多种药学上可接受的运载体、一个或多个用于向目标受试者施用所述组合物的装置以及用于使用组合物预防、诊断或治疗哺乳动物病状、疾病、病症、创伤和/或功能障碍(包括(但不限于)一种或多种癌症等)的一套或多套说明书。本专利技术还在整体和一般意义上提供了用于向哺乳动物树突状细胞提供活性剂的方法，其包含向受试者施用有效量的一种或多种本文所公开的PSM组合物。在某些实施方式中，受试者具有患一种或多种异常病状的风险，被诊断为患有或怀疑患有一种或多种异常病状，所述异常病状包括例如一种或多种癌症或其它过度增生性病症。如本文所述，本专利技术的载有PSM-抗原的疫苗组合物还可以任选地包括一种或多种其它治疗剂、诊断剂、成像剂或其组合。在另一个实施方式中，本公开还提供一种用于向有需要的哺乳动物受试者的一个或多个细胞、组织、器官或系统施用活性剂的方法。所述方法通常涉及以一定量和时间向有需要的哺乳动物受试者提供一种或多种本文所公开的组合物，来有效地向受试者体内或体周的一个或多个所选组织、器官、系统或细胞施用具有PSM群的活性剂。在特别优选的实施方式中，受试者是人类，并且组合物包含第一阶段粒子，所述第一阶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其包含：(a)多孔硅(pSi)微粒群；和(b)至少一种肿瘤特异性肽抗原或至少一种癌症特异性肽抗原。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/142,2781.一种组合物，其包含：(a)多孔硅(pSi)微粒群；和(b)至少一种肿瘤特异性肽抗原或至少一种癌症特异性肽抗原。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗原特异于人类肿瘤特异性多肽或肽，如卵白蛋白、HER2或p66。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其还包含佐剂，如明矾。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其在被引入适合的哺乳动物细胞中时被改适并配置来增加IFN-I表达，优选增加IFN-α4或IFN-β表达。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含哺乳动物树突状细胞群。6.根据权利要求1所述的组合物，其还包含其它化疗剂，如选自以下的药剂：免疫调节剂、神经活性剂、抗炎剂、抗脂血症药剂、激素、受体激动剂、受体拮抗剂、抗感染剂、蛋白质、肽、抗体、抗原结合片段、酶、RNA、DNA、siRNA、mRNA、核酶、激素、辅因子、类固醇、反义分子和其任意组合。7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述化疗剂包含一种或多种抗肿瘤化合物、一种或多种细胞毒性化合物、一种或多种细胞抑制性化合物或其任意组合。8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化疗剂选自：环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、多西他赛、紫杉醇、曲妥珠单抗、甲氨蝶呤、表柔比星、顺铂、卡铂、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、米托蒽醌、伊沙匹隆、艾日布林、拉帕替尼、卡莫司汀、氮芥、硫芥、四硝酸铂、长春花碱、依托泊苷、喜树碱和其任意组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含佐剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含抗原、抗原性多肽或其抗原性肽片段。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物1)用脂质体群、纳米粒子群或微粒群配制；或2)与一种或多种表面活性剂、类脂质体、醇质体、传递体、磷脂或鞘脂质体混合。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其与一种或多种药学上可接受的运载体、缓冲剂、稀释剂、媒介物或赋形剂混合。13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其被配制用于全身施用至哺乳动物，并且优选静脉内施用至人类。14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其被改适并配置来作为治疗性试剂盒的一部分，所述试剂盒包含所述组合物和用于将所述组合物施用至有需要的人类的至少第一套说明书。15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗、预防或改善哺乳动物疾病、病症、功能障碍、缺乏症、缺陷、创伤、损伤或...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈海法，夏小俊，毛里奥·费拉里，
申请(专利权)人：卫理公会医院，
类型：发明
国别省市：美国,US
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