用于疾病的预后和管理的方法技术

本公开内容总体上涉及用于肌萎缩侧索硬化(ALS)的预后和管理的方法，以及相关的组合物、试剂盒、固体支持物和用途。固体支持物和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疾病的预后和管理的方法
[0001]本公开内容的领域
[0002]本公开内容总体上涉及用于肌萎缩侧索硬化(ALS)的预后和管理的方法，以及相关的组合物、试剂盒、固体支持物和用途。
[0003]相关申请
[0004]本申请要求2018年5月10日提交的题为"Methods for prognosis and management of disease"的美国临时申请第62/669,915号的优先权，该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0005]序列表的引用并入
[0006]本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表以题为35524033 Implicit ALS PCT_ST25.TXT的文件提供，该文件创建于2019年5月7日，大小是15,144个字节。电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。
[0007]本公开内容的背景
[0008]肌萎缩侧索硬化(ALS)，也称为Lou Gehrig病，是最常见、最具破坏性、并且也常常是致命的成人退行性运动神经元疾病，它选择性地破坏上运动神经元和下运动神经元。约10％的ALS患者具有阳性家族史，疾病通常作为显性性状遗传，而90％的患者是散发性的，没有家族史，反映了遗传易感性与环境之间的复杂相互作用。ALS“综合征”具有临床上异质的表现和病程，生存时间范围为几个月至几十年不等，但通常范围为从疾病症状开始后3至5年不等。生存期与若干因素有关，诸如与临床表型、发作时的年龄、性别、呼吸衰竭的早期存在和体重减轻有关(Lunetta C.等人，JAMA Neurol.2017；74(6):660-667)。现在认为ALS中的病理过程扩展超出了运动系统，并且包括认知损害以及失调的中枢和外周免疫系统。不幸的是，目前极少有效的治疗可用于改变这种疾病的病理生物学；姑息治疗(palliative care)和对症治疗是这些患者的管理中至关重要的组成部分。
[0009]ALS的特征是发作区域、进展速度、疾病扩散模式以及上运动神经元(UMN)、下运动神经元(LMN)和认知病理学的相对负担的异质性。ALS中的这种表型变异性使疾病进展的测量变得复杂。随着ALS中的靶向治疗时代的到来，准确测量疾病负担和进展速度仍然是促进有效临床试验设计和实现对疾病发病机制的进一步了解以开发用于ALS的治疗的关键优先事项。
[0010]了解受试者中ALS的进展速度可以有助于制定适当的管理或治疗计划，另外，通常对受试者规划其生活的其他方面也更有帮助。对于大多数疾病，更快的进展速度指示对于以下的需求：比物理疗法或营养支持更积极的药物治疗；更有效的药物；或者可能以更高的剂量或以在给药周期之间更短的间隔递送相同的药物。在一些情况下，某些疗法可能对快速进展性疾病比对缓慢进展性疾病更有效。因此，缺乏取样时预测疾病进展速度的预后是使ALS/MND治疗方案个体化以优化个体患者的结果的障碍。因此，仍然存在对鉴定用于准确预测或确定受试者进展速度，诸如患有ALS的受试者是患有缓慢进展性疾病还是患有快速进展性疾病的方法的需求。
[0011]本公开内容的概述
[0012]本公开内容至少部分基于鉴定与受试者中ALS进展速度相关的ALS进展生物标志物。如本文展示的，与患有缓慢进展性ALS的受试者的生物样品中的相同生物标志物的水平相比，以及与健康受试者相比，患有快速进展性ALS的受试者的生物样品中的一种或更多种ALS进展生物标志物的水平通常增加(或升高)。相比之下，与患有快速进展性ALS的受试者的生物样品中的相同生物标志物的水平相比，患有缓慢进展性ALS的受试者的生物样品中的一种或更多种ALS进展生物标志物的水平通常减少(或降低)。因此，确定患有ALS的受试者的生物样品中的一种或更多种ALS进展生物标志物的水平可以用于确定ALS的进展速度。在特定实施方案中，确定受试者的生物样品中一种或更多种ALS进展生物标志物的水平用于确定该受试者是可能患有缓慢进展性ALS还是可能患有快速进展性ALS。这样的ALS进展生物标志物的实例是可溶性CD14(sCD14)和脂多糖结合蛋白(LBP)。
[0013]对患有ALS的受试者是可能具有快速疾病进展还是可能具有缓慢疾病进展的早期理解(本公开内容提供了这样做的手段)具有明显的益处和优势。对于被诊断为患有ALS的受试者，了解他们是可能具有快速疾病进展还是可能具有缓慢疾病进展，可以有助于做出适当的生活方式和财务决策。此外，了解可能的疾病进展速度可能影响治疗方案。例如，呼吸功能是决定生存的主要因素之一，并且具有快速进展标志物可能促进更早地使用非侵入性通气(NIV)。像呼吸功能一样，插入饲管的时机是关键的，并且也是影响预期寿命的一个因素。一旦患有ALS的受试者进展至其呼吸功能明显恶化的程度，则麻醉师可能不愿意协助手术。因此，期望受试者了解其疾病进展，以便如果存在对快速进展的任何考虑可以尽早插入饲管。在其他实例中，可以鉴定和选择患有快速进展性ALS的受试者纳入临床试验，评估新疗法的疗效。将这样的受试者纳入临床试验是期望的，因为较短的疾病进展时间段可以产生关于疗法的疗效的更快速证据。
[0014]因此，在一方面，提供了一种用于评估受试者中ALS的进展速度的方法，该方法包括：(a)确定从患有ALS的受试者获得的生物样品中生物标志物的水平，其中生物标志物是可溶性CD14(sCD14)或脂多糖结合蛋白(LBP)；和(b)基于生物样品中生物标志物的水平，例如相对于合适参考水平，确定受试者中ALS的可能进展速度。在特定实施方案中，确定ALS的进展速度促进确定患有ALS的受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS。在这样的情况下，该方法包括：(a)确定从患有ALS的受试者获得的生物样品中生物标志物的水平，其中生物标志物是可溶性CD14(sCD14)或脂多糖结合蛋白(LBP)；和(b)相对于合适的参考水平，基于生物样品中生物标志物的水平，确定受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS。
[0015]因此，提供了一种用于确定患有ALS的受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS的方法，该方法包括:(a)确定从患有ALS的受试者获得的生物样品中生物标志物的水平，其中生物标志物是可溶性CD14(sCD14)或脂多糖结合蛋白(LBP)；和(b)相对于合适的参考水平，基于生物样品中生物标志物的水平，确定受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS。例如，在参考水平代表健康受试者和/或已知患有缓慢进展性ALS的受试者的情况下，生物标志物水平相对于参考水平的增加可以指示受试者可能患有快速进展性ALS。在另一个实例中，在参考水平代表已知患有快速进展性ALS的受试者的情况下，相对于参考水平，生物标志物的相似水平可以指示受试者可能患有快速进展性ALS。在另外的实例中，在参考水平代表健康受试者和/或已知患有缓慢进展性ALS的受
试者的情况下，相对于参考水平，生物标志物的相似水平可以指示受试者可能患有缓慢进展性ALS。在仍另外的实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定患有肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS的方法，所述方法包括：(a)确定从患有ALS的受试者获得的生物样品中生物标志物的水平，其中所述生物标志物是可溶性CD14(sCD14)或脂多糖结合蛋白(LBP)；和(b)相对于合适的参考水平，基于所述生物样品中所述生物标志物的水平，确定所述受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考水平代表健康受试者和/或已知患有缓慢进展性ALS的受试者，并且其中所述生物标志物的水平相对于所述参考水平的增加指示所述受试者可能患有快速进展性ALS。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考水平代表已知患有快速进展性ALS的受试者，并且其中相对于所述参考水平，所述生物标志物的相似水平指示所述受试者可能患有快速进展性ALS。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考水平代表健康受试者和/或已知患有缓慢进展性ALS的受试者，并且其中相对于所述参考水平，所述生物标志物的相似水平指示所述受试者可能患有缓慢进展性ALS。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考水平代表已知患有快速进展性ALS的受试者，并且所述生物标志物的水平相对于所述参考水平的减少指示所述受试者可能患有缓慢进展性ALS。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述参考水平是阈值水平，高于所述阈值水平的所述受试者可能患有快速进展性ALS，并且低于所述阈值水平的所述受试者可能患有缓慢进展性ALS。7.一种用于评估受试者中ALS的进展速度的方法，所述方法包括：(a)确定从患有ALS的受试者获得的生物样品中生物标志物的水平，其中所述生物标志物是可溶性CD14(sCD14)或脂多糖结合蛋白(LBP)；和(b)基于所述生物样品中所述生物标志物的水平确定所述受试者中ALS的进展速度。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括确定sCD14和LBP的水平。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自由以下组成的组：血液、血浆、血清、尿液和脑脊液(CSF)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法还包括测量所述生物样品中至少一种其他生物标志物的水平。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一种其他生物标志物选自由以下组成的组：LBP、CRP、MIF、sTNFRI和/或sTNFRII。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，所述方法还包括在测量所述生物标志物的水平前获得所述生物样品。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述受试者暴露于用于治疗ALS的治疗方案。14.一种用于确定患有ALS的受试者中生物标志物的水平的试剂盒，其中所述试剂盒包含对所述生物标志物有特异性的抗原结合分子，所述抗原结合分子允许测量生物样品中所
述生物标志物的水平，其中所述生物标志物是sCD14或LBP。15.根据权利要求14所述的试剂盒，所述试剂盒包含允许测量生物样品中sCD14和LBP的水平的对sCD14有特异性的抗原结合分子和对LBP有特异性的抗原结合分子。16.根据权利要求14或15所述的试剂盒，所述试剂盒还包含对选自CRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTR
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、miR-206、miR-143-3p和miR-374b-5p中的至少一种其他生物标志物有特异性的抗原结合分子。17.一种固体支持物，所述固体支持物包含对生物标志物有特异性的抗原结合分子，其中所述生物标志物是sCD14或LBP。18.根据权利要求17所述的固体支持物，所述固体支持物包含对sCD14有特异性的抗原结合分子和对LBP有特异性的抗原结合分子。19.根据权利要求17或18所述的固体支持物，所述固体支持物还包含对选自CRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTR
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、miR-206、miR-143-3p和/或miR-374b-5p中的至少一种其他生物标志物有特异性的抗原结合分子。20.根据权利要求17至19中任一项所述的固体支持物，其中所述固体支持物选自多孔板、载玻片、芯片或多于一个珠。21.一种对受试者分层以治疗ALS的方法，所述方法包括：(a)根据权利要求1至12中任一项所述的方法，确定受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS，或者评估受试者中ALS的进展速度；和(b)基于所述受试者是可能患有快速进展性ALS还是可能患有缓慢进展性ALS或者基于所述受试者中ALS的进展速度，确定适于所述受试者的优化治疗方案。22.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括使所述受试者暴露于所述优化治疗方案。23.一种用于治疗可能患有快速进展性ALS的受试者的方法，所述方法包括：(a)基于所述受试者的生物样品中生物标志物的水平，选择可能患有快速进展性ALS的受试者，其中所述生物标志物是sCD14或LBP；和(b)使所述受试者暴露于为治疗快速进展性ALS而优化的治疗方案。24.根据权利要求23所述的方法，其中(a)包括基于所述受试者的生物样品中的sCD14和LBP的水平选择可能患有快速进展性ALS的受试者。25.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法还包括，在选择所述受试者前，根据权利要求1-12中任一项所述的方法，确定所述受试者是否可能患有快速进展性ALS。26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述治疗方案包括施用抗神经退行性剂。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗神经退行性剂选自利鲁唑、依达拉奉、CD14拮抗剂、GM604、马赛替尼、补体途径抑制剂和阻断CD40与CD40配体之间相互作用的剂。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CD14拮抗剂是CD14拮抗性抗体。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述CD14拮抗性抗体选自：(1)一种抗体，所述抗体包含VL结构域和VH结构域：所述VL结构域包含以下序列、由以下序列组成或基本上由以下序列组成：QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSFGNSFMHWYQQKAGQPPKSSIYRAANLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYF
CQQSYEDPWTFGGGTKLGNQ[SEQ ID NO：1](3C10 VL)；并且所述VH结构域包含以下序列、由以下序列组成或基本上由以下序列组成：LVKPGGSLKLSCVASGFTFSSYAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGTTYYPDNVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCARGYYDYHYWGQGTTLTVSS[SEQ ID NO：2](3C10 VH)；(2)一种抗体，所述抗体包含VL结构域和VH结构域：所述VL结构域包含以下序列、由以下序列组成或基本上由以下序列组成：QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLQSGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYCCQQSNEDPTTFGGGTKLEIK[SEQ ID NO：3](28C5 VL)；并且所述VH结构域包含以下序列、由以下序列组成或基本上由以下序列组成：LQQSGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYS...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯坦利，
申请(专利权)人：卫理公会医院，
类型：发明
国别省市：