本发明专利技术涉及设计用于治疗、控制或预防癌症，特别是转移性癌症和Ｔ细胞源的癌症，以及与ＥｐｈＡ２表达细胞有关的过量增殖性疾病的方法和组合物。本发明专利技术的方法包含基于李斯特菌的ＥｐｈＡ２疫苗的应用。本发明专利技术还提供了包含一种或多种本发明专利技术的基于李斯特菌的疫苗的药物组合物，该疫苗独立地或与一种或多种用于治疗癌症的其它试剂组合，在本发明专利技术的某些方面，本方法包含引发对抗ＥｐｈＡ２和／或ＥｐｈＡ２表达细胞的ＣＤ４↑［＋］和ＣＤ８↑［＋］Ｔ细胞应答。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求如下申请的优先权2003年10月15日递交的美国临时申请序列号60/511,919、2003年10月15日递交的美国临时申请序列号60/511,719、2003年12月24日递交的美国临时申请序列号60/532,666、2004年3月26日递交的美国临时申请序列号60/556,631、2004年10月递交的美国临时申请(律师案卷号10271-144-888)、和2004年10月7日递交的美国临时申请(律师案卷号10271-146-888)，各申请在此被完整地参考引用。
本专利技术涉及治疗、控制或预防增殖细胞疾病的方法和组合物。本专利技术进一步涉及引发对抗过量增殖细胞的免疫反应的、基于李斯特菌的组合物以及使用该组合物的方法。其中，本专利技术包括含有表达EphA2抗原性肽的李斯特菌(Listeria)的疫苗，和用这种EphA2疫苗给药以引发对抗表达EphA2的过量增殖细胞的免疫反应。本专利技术还提供了疫苗，该疫苗包含与一种或多种用于治疗增殖性病症的其它试剂组合的本专利技术的一种或多种基于李斯特菌的组合物。2、
技术介绍
2.1.李斯特菌单核增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)(李斯特菌)是革兰氏阳性兼性胞内菌，由于该菌能够通过MHC I类和II类抗原呈递路径激发有效的CD4+/CD8+T细胞介导的应答，因此其被研制用于抗原特异性的疫苗，且最近在正常健康志愿者的人体临床实验中作为疫苗载体得到测试。李斯特菌作为刺激先天性和适应性T细胞依赖的抗菌免疫性的模型已被研究多年。李斯特菌有效刺激细胞免疫性的能力是基于其细胞内的生命周期。一旦感染了宿主，该细菌就被噬菌细胞，包括巨噬细胞和树突细胞，迅速吸收进吞噬溶酶体内。大部分的细菌随后被降解。在感染的抗原呈递细胞的吞噬体内，病原体蛋白水解成肽，该肽直接加载到MHC II类分子上。这些MHC II-肽复合物激活CD4+“辅助”T细胞，从而刺激抗体的产生，且加工后的抗原通过II类内涵体通路在该抗原的呈递细胞表面表达。在所述酸性小室中，某些细菌基因被激活，包括胆固醇依赖性细胞溶解素、LLO，其能够降解吞噬溶酶体，从而将细菌释放到宿主细胞的胞质小室中，存活的李斯特菌在此繁殖。通过MHC I类路径有效呈递异源抗原需要李斯特菌重新表达内源蛋白。在抗原呈递细胞(APC)中，由李斯特菌合成和分泌的蛋白被蛋白体吸收和降解。产生的肽被TAP蛋白运送到内质网并加载到MHC I类细胞上。MHC I-肽复合物被递送到细胞表面，与足量的共刺激(信号2)结合而激活并刺激具有同源T细胞受体的细胞毒性T淋巴细胞扩增并随后识别MHC I-肽复合物。2.2.过量增殖性疾病2.2.1.癌症瘤或肿瘤是由异常的不受控制的细胞生长所产生的瘤物质，其可以是良性的或恶性的。良性肿瘤一般保持在局部。恶性肿瘤统称为癌症。术语“恶性的”一般是指能够入侵并破坏邻近肌体结构，并扩散至远位点而造成死亡的肿瘤(关于综述，参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，第二版，W.B.Saunders公司，Philadelphia，第68-122页)。癌症可以在身体的许多位点发生并根据其起源有不同的表现。癌细胞破坏其起源处的身体部分并随后扩散到身体的其它部分，在这些部分它们开始新的生长并引起进一步的破坏。每年有超过一百二十万的美国人患癌症。在美国癌症是第二大致死因，而且如果按照目前的趋势，预计到2010年癌症将成为第一大致死因。肺癌和前列腺癌是美国男性的最大癌杀手。肺癌和乳腺癌是美国女性的最大癌杀手。在美国，两名男性中有一名会在其生命中的某个时期被诊断患有癌症，三名女性中有一名会在其生命中的某个时期被诊断患有癌症。癌症仍然无法治愈。目前的治疗选择，如手术、化疗和放疗，常常无效或产生严重的副作用。2.2.2.转移瘤当肿瘤细胞群获得了在身体的远位点和异质位点定居生长的能力时，通常就会产生最具生命威胁的形式的癌。这些转移性细胞通过突破正常抑制细胞向不同组织定居生长的限制而存活。例如，如果将一般的哺乳动物上皮细胞移植到肺部，其一般不能生长或存活，然而肺转移瘤是乳腺癌发病率和死亡率的主要原因。近来有证据表明，转移性细胞在身体内的扩散可以发生在原发瘤出现临床表现很长的时间之前。在检测到并除去原发性肿瘤之后，这些微转移性细胞可以保持休眠几个月或几年。因此，为了改进设计而对抗转移性癌的治疗并用于早期检测和定位转移瘤的诊断，更好地了解转移性细胞在异质微环境中生长和存活的机制十分重要。2.2.3.癌细胞信号癌症是一种信号转导异常的疾病。异常的细胞信号突破了对细胞生长和存活的锚定依赖性限制(Rhim等1997，Crit Rev in Oncogenesis 8305；Patarca，1996，Crit Rev.in Oncogenesis 7343；Malik等，1996，Biochimica etBiophysica Acta 128773；Cance等，1995，Breast Cancer Res.Treat.35105)。酪氨酸激酶活性由胞外基质(ECM)锚定诱导，且事实上，酪氨酸激酶的表达或功能通常在恶性细胞中被增强(Rhim等，1997，CriticalReviews in Oncogenesis 8305；Cance等，1995，Breast Cancer Res.Treat.35105；Hunter，1997，Cell 88333)。鉴于恶性细胞的生长需要酪氨酸激酶活性的事实，酪氨酸激酶成为新治疗方法的标靶(Levitzki等1995，Science 2671782；Kondapaka等1996，Mol.& Cell Endocrinol.11753；Fry等，1995，Curr.Opin.in BioTechnology 6662)。不幸地是，与肿瘤细胞特异性有关的障碍经常限制这些药物的应用。具体而言，酪氨酸激酶活性对于良性组织的功能和存活通常至关重要(Levitzki等人，Science 2671782，1995)。为了使附随的毒性最小化，首先识别在肿瘤细胞中选择性过量表达的酪氨酸激酶，然后以其为标靶非常重要。2.2.4.癌症治疗研发抗转移试剂的障碍是用于设计和评价这些药物的分析系统。大多数常规的癌症治疗是以迅速生长的细胞为标靶。然而，癌细胞并不一定快速生长，然而却可以在不允许正常细胞存活的条件下存活或生长(Lawrence和Steeg，1996，World J.Urol.14124-130)。正常细胞与恶性细胞在行为上的这些基本差异为治疗标靶提供了机会。扩散到全身的微转移肿瘤的实例强调了在外部和三维微环境中需要评估可能的化学治疗药物。在常用细胞培养条件下可用多种标准的癌症药物分析法来测量肿瘤细胞的生长或存活(即单层生长)。然而，在二维分析中的细胞行为通常不能可靠地预测体内的肿瘤细胞行为。目前，癌症治疗可以包括外科治疗、化学治疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者的肿瘤细胞(参见，例如，Stockdale，1998，″Principles of CancerPatient Management″，Scientific American Medicine，卷3，Ru本文档来自技高网...
【技术保护点】
在个体内引发对抗ＥｐｈＡ２表达细胞的免疫反应的方法，所述方法包含向个体用有效量的组合物给药以引发对抗ＥｐｈＡ２表达细胞的免疫反应，该组合物包含表达ＥｐｈＡ２抗原性肽的李斯特菌。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔S金奇，彼得A基内尔，伊利莎白布洛克海默，小汤姆斯W杜宾斯基，大卫N库克，
申请(专利权)人：医学免疫公司，塞莱斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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