一种硫酸卡那霉素注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种硫酸卡那霉素注射液及其制备方法，其中，硫酸卡那霉素注射液的制备方法包括：(1)将亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，然后充入氮气，制备20％～40wt％的亚硫酸钠水溶液；(2)在亚硫酸钠水溶液中加入硫酸卡那霉素，搅拌得混合物；(3)在混合物中加入硫酸，调节pH值至5.0～7.0；(4)加入枸橼酸钠，补充注射用水至配制总量的90％，调节pH值至5.0～6.0；(5)加注射用水至配制总量，过滤，灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。本发明专利技术通过向亚硫酸氢钠水溶液中充入氮气以及调整亚硫酸氢钠和硫酸卡那霉素的溶解顺序，降低了硫酸卡那霉素被氧化的风险，大大提高了硫酸卡那霉素注射液的稳定性。

A kind of Kanamycin Sulfate Injection and its preparation method

The invention provides a Kanamycin Sulfate Injection and a preparation method thereof, which includes the preparation method of Kanamycin Sulfate Injection: Sodium Bisulfite (1) will be dissolved in water for injection, and then filled with nitrogen, the preparation of 20% ~ 40wt% sodium sulfite aqueous solution; (2) adding kanamycin sulfate in sodium sulfite aqueous solution, stirring the mixture; (3) adding sulfuric acid in the mixture, adjusting the pH value to 5 ~ 7; (4) adding sodium citrate, supplement water for injection to the preparation of 90% of the total, adjust the pH value to 5 ~ 6; (5) to the total water injection and preparation, filtration, sealing; (6) at 121 C the temperature of sterilization is 15min. The invention reduces the risk of kanamycin sulfate oxidation and greatly improves the stability of Kanamycin Sulfate Injection by filling nitrogen into Sodium Bisulfite aqueous solution and adjusting the dissolution order of kanamycin sulfate and Sodium Bisulfite.

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸卡那霉素注射液及其制备方法
本专利技术涉及制药
，具体地涉及一种硫酸卡那霉素注射液及其制备方法。
技术介绍
硫酸卡那霉素为氨基糖苷类抗生素，其注射液进行高温灭菌后，易引起硫酸卡那霉素的降解，从而导致溶液颜色变深。一般采用降低灭菌温度(如小于110℃)的方式来防止降解，但是这种操作降低了注射液的无菌保证水平，增加了临床用药风险。而且卡那霉素注射液在生产储藏过程中也常易发生变色，中国药典规定本品颜色不得深于黄色或黄绿色4号标准比色液，不少厂家设计的工艺不能制得符合药典规定的要求。中国专利ZL201010606891.7公开了一种硫酸卡那霉素注射液，其中加入抗氧剂、金属离子络合剂和pH稳定剂，将灭菌温度从小于110℃提升至115℃，灭菌条件为115℃灭菌30分钟。115℃灭菌30分钟采用的是残存概率法灭菌，微生物污染水平的增加或耐热性增加都会造成灭菌程序的目标失败。因此，需要开发一种更好的制备硫酸卡那霉素注射液的方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种硫酸卡那霉素注射液及其制备方法，在硫酸卡那霉素注射液的配制过程中采用独特的氮气置换工艺，从而避免产品在高温条件下氧化变色，提高了产品的稳定性。一种硫酸卡那霉素注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将亚硫酸氢钠溶解于注射用水，然后向亚硫酸钠水溶液充入氮气，制备20％～40wt％的亚硫酸钠水溶液；(2)在步骤(1)制得的亚硫酸钠水溶液中加入硫酸卡那霉素，搅拌制得混合物；(3)在步骤(1)制得的混合物中加入硫酸，搅拌制得混合溶液，调节pH值至5.0～7.0；(4)在步骤(3)制得的混合溶液中加入枸橼酸钠，然后补充注射用水至配制总量的90％，调节pH值至5.0～6.0；(5)加注射用水至配制总量，过滤，灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。优选地，在本专利技术方法的步骤(1)中，亚硫酸钠水溶液的体积为配制总量的40％(v/v)。优选地，在本专利技术方法的步骤(3)中，硫酸的浓度为6mol/L。优选地，在本专利技术方法的步骤(5)中，注射用水的温度为20～40℃。优选地，在本专利技术方法的步骤(5)中，灌封在氮气保护下进行。本专利技术还提供上述的方法制备的硫酸卡那霉素注射液。本专利技术申请人对硫酸卡那霉素注射液的制备步骤进行了细致研究，发现步骤(1)和步骤(2)中的亚硫酸钠和硫酸卡那霉素的溶解顺序关系到最终产品硫酸卡那霉素注射液的产品质量。通过先配制加氮气的亚硫酸钠水溶液，除去注射用水氧化物(例如溶解氧等)，再加入硫酸卡那霉素，可以降低硫酸卡那霉素被氧化的风险。另外，添加硫酸时，需要注意事先稀释好硫酸，否则加入硫酸过程中局部硫酸浓度过高会使药液稳定性变差，有关物质的含量升高。在考虑药液体积的情况下，硫酸的浓度在5.5-8.5mol/L之间为宜，优选为6mol/L。本专利技术通过细致的研究，对各辅料的添加顺序和添加浓度进行了调整，使得本专利技术制备的硫酸卡那霉素注射液产品耐受121℃灭菌15分钟的灭菌条件，比中国专利ZL201010606891.7中的115℃灭菌30分钟的残存概率法灭菌程度高。本专利技术灭菌温度得以提高，保证可以过度杀灭微生物，重复保证物品灭菌后的无菌保证水平(SAL)≤10-6。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描述，根据下述实施例可以更好地理解本专利技术。然而，本领域技术人员应容易理解的是，实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书所涵盖的本专利技术的范围。实施例1表1本实施例的硫酸卡那霉素注射液处方(1)取处方量的亚硫酸氢钠溶解于注射用水，充入氮气，制得亚硫酸钠水溶液，亚硫酸钠水溶液的体积为配制总量的40％；(2)加入处方量的硫酸卡那霉素(以卡那霉素C18H36N4O11计)，搅拌制得混合物；(3)将约18mol/L浓硫酸溶液稀释至6mol/L，稀释后的硫酸溶液加到步骤(2)制得的混合物中，搅拌，测得pH值为5.0～7.0；(4)加入处方量的枸橼酸钠，然后补充注射用水至配制总量的90％，用硫酸溶液调节pH值至5.0～6.0；(5)加入20～40℃的注射用水至配制总量，过滤，在氮气保护下灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。实施例2按照本专利技术实施例1的方法制备样品1、样品2和样品3，取样品1、样品2和样品3进行稳定性试验(考察条件：60℃±2℃)，实验结果见表2。从表2的稳定性实验结果可以看到，根据实施例1制备的样品1、2和3在经过稳定性实验后，产品性状、pH值、不溶性微粒、溶液的颜色、可见异物、单个杂质及总杂均无明显上升或下降的趋势，稳定性较好。样品1、2和3含量均在±2％范围内波动，无明显上升或下降的趋势；各项质量指标均符合产品效期内关于质量标准的规定。实施例3没有氮气保护条件下配制硫酸卡那霉素注射液表3本实施例硫酸卡那霉素注射液的处方(1)取处方量的亚硫酸氢钠溶解于注射用水，制得亚硫酸钠水溶液，亚硫酸钠水溶液的体积为配制总量的40％；(2)加入处方量的硫酸卡那霉素(以卡那霉素C18H36N4O11计)，搅拌制得混合物；(3)将约18mol/L硫酸溶液稀释至6mol/L，稀释后的硫酸溶液加入步骤(2)制得的混合物中，搅拌，测得pH值为5.0～7.0；(4)加入处方量的枸橼酸钠，然后补入注射用水约至配制总量的90％，用硫酸溶液调节pH值至5.0～6.0；(5)加入20℃～40℃的注射用水至配制总量，过滤，灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。实施例4(1)试验设计思路硫酸卡那霉素注射液产品的pH范围在5.0-7.0之间，对pH设计3个梯度5.0、6.0、7.0进行试验研究。按初步确认的产品处方，配制相应的药液，以满足将上述处方pH值控制在5.0～7.0范围内，考察不同pH值对制剂稳定性的影响，与此同时每组试验产品在灌封前分作两部分，一部分充入氮气，另一部分不充氮。(2)试验结果硫酸卡那霉素注射液在不同pH条件及充氮条件下的试验结果统计如表4所示。表4不同pH条件及充氮条件试验对硫酸卡那霉素注射液颜色的影响样品4、5、6：按照本专利技术实施例1的方法制备。样品7、8、9：按照本专利技术实施例3的方法制备。实验结论：药液在配制及灌装过程中，未采用充氮保护或者充氮保护效果不佳时，产品在经过121℃，15min灭菌后，药液容易发生变色，在储存过程中颜色深于黄色或黄绿色4号标准比色液，不符合标准规定。实施例5表5采用高浓度的硫酸溶液配制硫酸卡那霉素注射液(1)取处方量的亚硫酸氢钠溶解于注射用水，充入氮气，制得亚硫酸钠水溶液，亚硫酸钠水溶液的体积为配制总量的40％；(2)加入处方量的硫酸卡那霉素(以卡那霉素C18H36N4O11计)，搅拌制得混合物；(3)将18mol/L硫酸溶液加入步骤(2)制得的混合物中，搅拌，测得pH值5.0～7.0；(4)加入处方量的枸橼酸钠，然后补入注射用水至配制总量的90％，用硫酸溶液调节pH值至5.0～6.0；(5)加入20～40℃的注射用水至配制总量，过滤，在氮气保护下灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。实施例6样品1：按照本专利技术实施例1的方法制备样品10：按照本专利技术实施例5的方法制备表6采用不同浓度硫酸配制硫酸卡那霉素注射液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸卡那霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，然后向亚硫酸钠水溶液充入氮气，制备20％～40wt％的亚硫酸钠水溶液；(2)在步骤(1)制得的亚硫酸钠水溶液中加入硫酸卡那霉素，搅拌制得混合物；(3)在步骤(2)制得的混合物中加入硫酸，搅拌制得混合溶液，调节pH值至5.0～7.0；(4)在步骤(3)制得的混合溶液中加入枸橼酸钠，然后补充注射用水至配制总量的90％，调节pH值至5.0～6.0；(5)加入注射用水至配制总量，过滤，灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸卡那霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，然后向亚硫酸钠水溶液充入氮气，制备20％～40wt％的亚硫酸钠水溶液；(2)在步骤(1)制得的亚硫酸钠水溶液中加入硫酸卡那霉素，搅拌制得混合物；(3)在步骤(2)制得的混合物中加入硫酸，搅拌制得混合溶液，调节pH值至5.0～7.0；(4)在步骤(3)制得的混合溶液中加入枸橼酸钠，然后补充注射用水至配制总量的90％，调节pH值至5.0～6.0；(5)加入注射用水至配制总量，过滤，灌封；(6)在121℃的温度下灭菌15min，即得。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟梅，金鸽，廖亮亮，徐晓，钟贞，徐凯，
申请(专利权)人：丽珠集团丽珠制药厂，
类型：发明
国别省市：广东,44