一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，主要包括将药液通过732型阳离子交换树脂，使得药液pH降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。本发明专利技术工艺其中一个关键点在于利用阳离子交换树脂降低药液的酸度，避免了引入酸度调节剂造成的注射液纯度降低，渗透压增加等问题，同时去除药液中的杂质，显著提高了药品的质量和安全性。本发明专利技术另一个关键点在于利用阳离子交换树脂最大限度的降低药液的pH，同时结合梯度降温灭菌以解决高温灭菌带来的注射液游离磷酸盐含量超标的问题，进一步提高了药品的安全性和纯度。

A preparation method of Fructose Sodium Diphosphate Injection

The invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a preparation method of Fructose Sodium Diphosphate Injection. It mainly includes steps of gradient cooling and sterilization after the liquid pH is reduced to 2 to 3 through the cation exchange resin of type 732. The process of the invention is one of the key points in reducing the acidity of liquid exchange resin using cation, to avoid the introduction of acidity regulator caused by injection purity decreasing, penetration pressure increases, while the removal of impurities in the liquid, significantly improve the quality and safety of drugs. The invention is another key point is to maximize the reduction of liquid exchange resin by pH cation, combined with gradient cooling sterilization to solve the injection of free phosphate content exceed the standard problem caused by high temperature sterilization, to further improve the safety and purity of the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。
技术介绍
果糖二磷酸(FDP)是机体中葡萄糖酵解过程中重要的中间代谢物，它存在人体和其他一切高等动植物细胞内，具有调节糖代谢中若干酶的活性，恢复和改善细胞代谢的分子水平。外源性的二磷酸果糖可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流，恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和组织胺释放，有益于休克、缺血、缺氧、组织损伤、体外循环、输血等状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，起到促进修复、改善细胞功能的作用。目前市场上多采用其钠盐——果糖二磷酸钠，由于果糖二磷酸钠的水溶性较好，而且常用作急性治疗药物，临床上多将其制备成注射剂型，多用于低磷酸血症。但是果糖二磷酸钠稳定性较差，在储藏过程中容易水解，需要在低温下长期储藏。而影响其稳定的主要因素可以认为是外界环境的温度和其自身的pH值。一般来说，当果糖二磷酸钠的pH维持在3.9～4.2时，其稳定性较好。但是果糖二磷酸钠原料溶解后其pH值常常在6.0左右，因此，在制备过程中，必须通过一定的措施将其pH值降至合适的范围内。而如果通过加入酸调节剂对果糖二磷酸钠溶液的pH进行调节，势必要解决由加入的酸调节剂带来的产品纯度降低、渗透压增加等问题。此外，目前果糖二磷酸钠注射液生产过程中仍采取高温灭菌的方式，而在高温条件下，果糖二磷酸钠容易产生游离磷酸盐，导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标，影响了注射液的质量。而若在较低的温度下进行灭菌，又无法保证灭菌的效力。因此，针对上述问题，有必要提出一种新的果糖二磷酸钠注射液制备工艺。该工艺制备得到的注射液成品安全可靠，纯度高，且游离磷酸盐含量符合标准。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种果糖二磷酸钠注射液的制备工艺。该工艺采用阳离子交换树脂将果糖二磷酸钠溶液的pH降至最低限值，同时结合梯度降温灭菌方式对成品进行灭菌，与传统的高温灭菌方法相比，可以大大降低注射液成品中的游离磷酸盐，提高注射液的纯度和安全性。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括通过阳离子交换树脂使果糖二磷酸钠溶液pH值降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。上述意思可以理解为，通过阳离子交换树脂置换达到最大限度地降低果糖二磷酸钠溶液pH值的目的，上述目的可通过采取多次置换达到。在之后可以直接进行梯度降温灭菌，或者加入相应的辅料，如抗氧化剂，亚硫酸氢钠，如加入活性炭，吸附过滤等后进行灭菌。由于果糖二磷酸钠溶液在pH为3.9～4.2时稳定性最佳，在其余范围内，容易分解，因此，最后必须加入调节剂调节使其pH值在最佳范围内，此时，可在灭菌后加入无菌的调节剂实现上述目的，具体是加入氢氧化钠溶剂。本文中所述“阳离子交换树脂”包括但不限于弱酸型阳离子交换树脂和强酸型阳离子交换树脂，优选为强酸型阳离子交换树脂，更优选为732型阳离子交换树脂。需要强调的是，本工艺的其中一个关键点在于利用阳离子交换树脂降低药液的酸度，降低其渗透压，同时去除药液中的杂质。具体是，利用阳离子树脂上的氢离子来置换果糖二磷酸钠药液里的钠离子，使得药液的pH降低，避免了使用化学酸度调节剂带来的药液杂质多，渗透压高，注射时有局部的刺痛感等问题，提高了药液的质量和安全性。本专利技术另一个关键点在于，利用阳离子交换树脂实现最大限度的降低药液的pH，同时结合梯度降温灭菌以解决高温灭菌带来的注射液游离磷酸盐含量超标的问题。本文中所述“最大限度地降低果糖二磷酸钠溶液pH值”中所述“pH值”的pH范围是2.0～3.0，优选为2.0～2.6，更优选为2.2～2.6。本文中所述“梯度降温灭菌”步骤具体为：使pH值降至2.0～3.0的果糖二磷酸钠溶液先置于70～90℃下加热0.5～1h；再置于50～60℃下加热0.5～1h；最后置于30～50℃下加热0.5～1h。关键点在于，在上一次低温灭菌后，进入下一次低温灭菌前无需将果糖二磷酸钠溶液冷却至室温。而令人惊奇地是，试验证明这种改变是有利的，其可以缩短整体的灭菌时间，并且与现有技术相比，灭菌效力也有一定的提高。需要值得说明的是，pH范围对灭菌效果存在关键影响。专利技术人经过试验发现，若是在较高的pH范围或者是在果糖二磷酸钠溶液稳定的范围内(3.9～4.2)内进行灭菌，其灭菌效果差强人意，甚至需要加入抑菌剂才能达到预期的灭菌效果，而令人惊奇的是，如果在将果糖二磷酸钠溶液的pH调节至本文强调的“2.0～3.0”范围内，其无需加入抑菌剂，即能取得与高温灭菌相等的灭菌效力。因此，从这一方面来说，两者是密切不可分割的，并且是相辅相成的。相应地，本专利技术还提供了一种由上述制备方法制备得到的果糖二磷酸钠注射液。本专利技术具有以下优点：1)本专利技术提供的果糖二磷酸钠注射液制备工艺利用阳离子交换树脂置换注射液中的杂质，如金属阳离子、有色杂质、热原等，同时通过树脂置换降低了注射液的酸度，避免了引入酸度调节剂造成的注射液纯度降低，渗透压增加等问题，显著提高了药品的质量和安全性。2)本专利技术创造性地通过阳离子交换树脂使药液的pH降至最低限度值，结合梯度降温灭菌，在实现对药品有效灭菌的同时，解决了高温灭菌引起的游离磷酸盐过高等问题，进一步提高了药品的安全性和纯度。附图说明图1为工艺1～4流程示意图。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1、本专利技术果糖二磷酸钠注射液处方(以1000瓶计)处方1：果糖二磷酸钠5kg、亚硫酸氢钠1/10000(w/v)、50％NaOH溶液和注射用水50000ml。处方2：果糖二磷酸钠10kg、亚硫酸氢钠1/10000(w/v)、50％NaOH溶液和注射用水100000ml。实施例2、本专利技术果糖二磷酸钠注射液制备工艺A)按处方1处方量称取果糖二磷酸钠，加入注射用水溶解，药液通过732型阳离子交换树脂，置换直至药液pH降至2.5，加入亚硫酸氢钠，搅拌混合均匀后，加入活性炭吸附，脱炭；B)将上述脱炭后的药液先置于80℃下加热0.5h；再置于55℃下加热0.5h；最后置于40℃下加热0.5h，灭菌后加入无菌氢氧化钠溶液调节pH至3.9～4.2，检查合格后，分装，即得。实施例3、本专利技术果糖二磷酸钠注射液制备工艺实施例3与实施例2的区别在于，步骤A)所述置换直至药液pH降至2.2，其余参数及操作如实施例2。实施例4、本专利技术果糖二磷酸钠注射液制备工艺实施例4与实施例2的区别在于，步骤A)所述置换直至药液pH降至2.6，其余参数及操作如实施例2。对比例1、果糖二磷酸钠注射液制备工艺对比例1与实施例2的区别在于，步骤B)为：将上述脱炭后的药液先置于80℃下加热1h后置于室温下放置24h，再置于80℃下加热1h后置于室温下放置24h，加热和放置连续操作三次以上，直至细菌杀灭为止，灭菌后加入无菌氢氧化钠溶液调节pH至3.9～4.2，检查合格后，分装，即得。对比例2、果糖二磷酸钠注射液制备工艺对比例2与实施例2的区别在于，步骤B)为：将上述药液置于115℃灭菌30min后加入无菌氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括通过阳离子交换树脂使果糖二磷酸钠溶液pH值降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。

【技术特征摘要】
1.一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括通过阳离子交换树脂使果糖二磷酸钠溶液pH值降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂优选为强酸型阳离子交换树脂。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂优选为732型阳离子交换树脂。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述果糖二磷酸钠溶液的pH值优选降至2.0～2.6。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述果糖二磷酸钠溶液的pH值优选降至2.2～2.6。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述梯度降温灭菌步骤具体为：使pH值降至2.0～3....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金维，罗四通，邓小兰，罗广生，蒋琼，毛锐强，
申请(专利权)人：广东宏远集团药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44