小儿氨酚黄那敏颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及小儿氨酚黄那敏颗粒及其制备方法。本发明专利技术所述小儿氨酚黄那敏颗粒由对乙酰氨基酚、人工牛黄包合物、马来酸氯苯那和剩余的蔗糖制成，所述人工牛黄包合物以具有不同取代度的羟丙基‑β环糊精混合物为主体，人工牛黄为客体采用现有包合技术制备而成。本发明专利技术提供的小儿氨酚黄那敏颗粒制剂中人工牛黄包合物包合率高，可达到95％以上，胆红素损失小，无不良嗅味，用药口感与现有技术相比具有显著进步，提升了用药者的用药顺从性，适于大范围推广应用。

Pediatric Paracetamol Atificial Cow-bezoar and Chlorphenamine Maleate Granules and its preparation method

The invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to Pediatric Paracetamol Atificial Cow-bezoar and Chlorphenamine Maleate Granules and a preparation method thereof. The infantile paracetamol Huangnamin granule is prepared from paracetamol, artificial bezoar inclusion compound, chlorphenamine maleate and residual sucrose. The artificial bezoar inclusion compound is mainly composed of a mixture of hydroxypropyl_beta cyclodextrins with different substitution degrees, and the artificial bezoar is prepared by the existing inclusion technology. The encapsulation rate of artificial bezoar inclusion compound in the preparation of Pediatric Paracetamol Huangnamin granules provided by the invention is high, which can reach over 95%, the loss of bilirubin is small, and there is no bad smell. Compared with the existing technology, the taste of the medication has remarkable progress, and the medication compliance of the medication users is improved, so it is suitable for wide application.

【技术实现步骤摘要】
小儿氨酚黄那敏颗粒及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及小儿氨酚黄那敏颗粒及其制备方法。
技术介绍
小儿氨酚黄那敏颗粒主要用于缓解儿童普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕等症状。国家药品标准收录的处方为：乙酰氨基酚125g、人工牛黄5g和马来酸氯苯那敏0.5g以及适量的辅料制成。该处方中，人工牛黄通常由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇和微量组分等混合后加工制成，其中由于含有的牛胆粉具有的膻、腥臭和苦味，常导致儿童和婴幼儿在服用小儿氨酚黄那敏颗粒时出现恶心、呕吐等不良反应，降低了儿童和婴幼儿的用药顺从性。同时，药典中规定人工牛黄中的重要指标胆红素的含量不得少于0.63％，但是鉴于胆红素是从胆汁中提取制得的一种胆色素，其在光湿热的环境中均呈现不稳定状态，这很大程度上影响了人工牛黄的稳定性和药效。因此，虽然小儿氨酚黄那敏颗粒是一个成熟的制剂，但目前，至少存在以下需要攻克的技术难题：①提高人工牛黄的服用口感，提高服用者的用药顺从性；②提高人工牛黄的稳定性。目前针对上述问题①，已有现有技术(CN102488712B)公开对人工牛黄采用β-环糊精进行包合，显著地掩盖了人工牛黄的不良嗅味，改善了制剂的口感，包合率可达到85～92.36％；现有技术(CN104288124A)采用改性淀粉作为壁材将人工牛黄包裹制备成微胶囊，不仅可以减少不良嗅味，且提高了含有人工牛黄制剂的溶出度。但是上述方法在包合或者微胶囊化过程中通常会导致人工牛黄中的主要药效成分胆红素的损失，进而严重影响了人工牛黄的药效。因此，针对上述技术问题，有必要提供一种具有以下特点的小儿氨酚黄那敏颗粒：-颗粒剂中人工牛黄能够以稳定的状态存在，胆红素损失少；-颗粒剂无不良嗅味。
技术实现思路
本专利技术旨在提供小儿氨酚黄那敏颗粒及其制备方法，通过采用具有不同取代度的羟丙基-β环糊精作为主体包裹人工牛黄，一方面显著地掩盖了其不良嗅味，同时提高了人工牛黄的稳定性，经包合后胆红素损失少。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种小儿氨酚黄那敏颗粒，由对乙酰氨基酚、人工牛黄包合物、马来酸氯苯那和剩余的蔗糖制成，所述人工牛黄包合物以具有不同取代度的羟丙基-β环糊精混合物为主体，人工牛黄为客体采用共溶法制备而成。进一步地，所述具有不同取代度的羟丙基-β环糊精混合物是指由取代度为6.4和取代度为9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比不超过12wt％。进一步地，所述羟丙基-β环糊精混合物中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为8.5wt％。进一步地，所述人工牛黄包合物由以下步骤制得：S1、取人工牛黄用体积分数为60～80％的乙醇溶液溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；S2、取羟丙基-β环糊精混合物加水溶解，获得羟丙基-β环糊精混合物水溶液；S3、取所述人工牛黄乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加到所述羟丙基-β环糊精混合物水溶液中，于26～31℃搅拌30～60min，干燥，即得；其中，人工牛黄和羟丙基-β环糊精混合物的质量比为1：(3～5)。进一步地，所述以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝95％。本专利技术另一个目的在于提供一种所述的小儿氨酚黄那敏颗粒的制备方法，包括以下步骤：A)人工牛黄包合物的制备：取人工牛黄用体积分数为60～80％的乙醇溶液溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；取羟丙基-β环糊精混合物加水溶解，获得羟丙基-β环糊精混合物水溶液；取所述人工牛黄乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加到所述羟丙基-β环糊精混合物水溶液中，于26～31℃搅拌30～60min，干燥，即得；其中，人工牛黄和羟丙基-β环糊精混合物的质量比为1：(3～5)；B)将所述人工牛黄包合物与对乙酰基氨基酚和蔗糖充分混合，得混合药粉；C)将所述马来酸氯苯那敏溶于纯化水中制成水溶液，加入到上述混合药粉中，搅拌20～25min，加入纯化水制成合适的软材，经制粒、干燥和整粒，制得小儿氨酚黄那敏颗粒。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精的羟丙基化衍生物，与其母体相比，它的水溶性有很大的改善。在申请日之前，一般的认知为羟丙基-β环糊精的取代度越高，包合的人工牛黄含量会越少，因为，高的取代度(取代度＞8.0)可能会产生空间位阻减少进入空腔的客体分子。在申请日前，为了使包合物中人工牛黄的含量尽可能的高，一般是采用中等取代度(6～8)的羟丙基-β-环糊精作为包合客体。而专利技术人意外地发现，通过将具有取代度为6.4和取代度为9.2的羟丙基-β环糊精按照一定的比重组成的混合物作为包合物的主体包裹人工牛黄形成包合物，包合率得到了显著提高，而仅采用取代度6.4或9.2的羟丙基-β-环糊精作为客体，包合率分别下降了13.7％和31.4％，取得了意料不到的技术效果。但是，仍然会存在在包合过程中胆红素损失的情形，本专利技术通过在滴加过程中采取逐渐滴加的方式，可有效防止包合过程中客体形成细小的沉淀，减少胆红素的损失。但是令人感到不可思议的是，并不是说以任何的梯度逐渐滴加都能取得类似的效果，比如说，下次滴加量/前次递加量＝90％或96％的关系滴加，还是不可避免出现不同程度的沉淀。本专利技术中所述取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精的制备参考[原料配比对羟丙基-β-环糊精取代度影响的研究，张朋利，史丹丹等]。本专利技术具有以下优点：本专利技术提供的小儿氨酚黄那敏颗粒制剂中人工牛黄包合物的包合率高，可达到95％以上，胆红素损失小，无不良嗅味，用药口感与现有技术相比具有显著进步，提升了用药者的用药顺从性，适于大范围推广应用。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1、人工牛黄包合物L1S1、取人工牛黄用体积分数为75％的乙醇溶液溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；S2、取取代度为6.4和取代度为9.2的羟丙基-β环糊精加水溶解，获得羟丙基-β环糊精混合物水溶液,其中，羟丙基-β环糊精混合物水溶液中取代度为9.2的羟丙基-β环糊精的占比为8.5wt％；S3、取所述人工牛黄乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加到所述羟丙基-β环糊精混合物水溶液中，于27℃搅拌45min，干燥，即得；其中，人工牛黄和羟丙基-β环糊精混合物的质量比为1：3；其中，所述以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝95％。对比例1、人工牛黄包合物L2对比例1与实施例1的区别在于，S2步骤中仅加入取代度为6.4的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示。对比例2、人工牛黄包合物L3对比例2与实施例1的区别在于，S2步骤中仅加入取代度为9.2的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示。对比例3、人工牛黄包合物L4对比例3与实施例1的区别在于，S2步骤中加入取代度为6.4和取代度为10.3的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示对比例4、人工牛黄包合物L5对比例4与实施例1的区别在于，S2步骤中取代度为9.2的羟丙基-β环糊精加入量为13.5％，其余参数及操作如实施例1所示。对比例5、人工牛黄包合物L6对比例5与实施例1的区别在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小儿氨酚黄那敏颗粒，由对乙酰氨基酚、人工牛黄包合物、马来酸氯苯那和剩余的蔗糖制成，其特征在于，所述人工牛黄包合物以具有不同取代度的羟丙基‑β环糊精混合物为主体，人工牛黄为客体采用现有包合技术制备而成。

【技术特征摘要】
1.一种小儿氨酚黄那敏颗粒，由对乙酰氨基酚、人工牛黄包合物、马来酸氯苯那和剩余的蔗糖制成，其特征在于，所述人工牛黄包合物以具有不同取代度的羟丙基-β环糊精混合物为主体，人工牛黄为客体采用现有包合技术制备而成。2.如权利要求1所述的小儿氨酚黄那敏颗粒，其特征在于，所述具有不同取代度的羟丙基-β环糊精混合物是指由取代度为6.4和取代度为9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比不超过12wt％。3.如权利要求2所述的小儿氨酚黄那敏颗粒，其特征在于，所述羟丙基-β环糊精混合物中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为8.5wt％。4.如权利要求1～3任一所述的小儿氨酚黄那敏颗粒，其特征在于，所述人工牛黄包合物由以下步骤制得：S1、取人工牛黄用体积分数为60～80％的乙醇溶液溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；S2、取羟丙基-β环糊精混合物加水溶解，获得羟丙基-β环糊精混合物水溶液；S3、取所述人工牛黄乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加到所述羟丙基-β环糊精混合物水溶液中，于26～31℃搅拌30～60min，干燥，即得；其中，人工牛黄和羟丙基-β环糊精混合物的质量比为1：(3～5)。5.如权利要求4所述的小儿氨酚黄那敏颗粒，其特征在于，所述以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金维，罗四通，蒋琼，毛锐强，
申请(专利权)人：广东宏远集团药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44