用于生产(4S)‑4‑[4‑氰基‑2‑(甲基磺酰基)苯基]‑3，6‑二甲基‑2‑氧代‑1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈的方法技术

本发明专利技术涉及用于生产式(I)的(4S)‑4‑[4‑氰基‑2‑(甲基磺酰基)苯基]‑3，6‑二甲基‑2‑氧代‑1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈的新型和改进的方法，以及式(I)的(4S)‑4‑[4‑氰基‑2‑(甲基磺酰基)苯基]‑3，6‑二甲基‑2‑氧代‑1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈的晶形(A)的生产和用途。

For the production of 4 [4 (4S) cyano 2 (methyl sulfonyl) phenyl] 3, 6 two methyl 2 oxo 1 [3 (three trifluoromethyl) phenyl] 1, 2, 3, 4 and four method hydropyrimidine 5 cyano

The present invention relates to a production type (I) of 4 [4 (4S) (Jia Jihuang 2 cyano acyl) phenyl] 3, 6 two methyl 2 oxo 1 [3 (three trifluoromethyl) phenyl] 1, 2, 3, new and improved methods 4 four hydropyrimidine 5 dichlorobenzonitrile, and type (I) of 4 [4 (4S) cyano 2 (methyl sulfonyl) phenyl] 3, 6 two methyl 2 oxo 1 [3 (three trifluoromethyl) phenyl] 1. 2, 3, 4, four hydropyrimidine 5 dichlorobenzonitrile crystal (A) production and use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈的方法本专利技术涉及用于生产(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈及其晶形(A)的改进方法，其用于生产药物。化合物(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈从WO2009/080199A1获知，并且对应于式(I)式(I)化合物是人白细胞弹性蛋白酶(HLE，EC3.4.21.37)的抑制剂，该人白细胞弹性蛋白酶还被称为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE，hNE)。人白细胞弹性蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶家族。蛋白水解酶发现于多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜天青颗粒中。细胞内弹性蛋白酶通过分解通过吞噬作用吸收的外来粒子来在防御病原体方面起重要作用。活化的嗜中性粒细胞将HNE从颗粒中释放到细胞外空间中(细胞外HNE)，释放的HNE的一部分保持在嗜中性粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呈晶形(A)的式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.18 EP 15159570.91.一种呈晶形(A)的式(I)化合物其特征在于所述化合物的X射线衍射图在7.5、12.4、15.1、18.5、18.7、22.9、24.7和26.5处显示2θ角的峰最大值。2.呈所述晶形(A)的所述式(I)化合物，其特征在于所述化合物的拉曼光谱在3075、2928、2918、2236、2216、1646、1605、1195、及1004cm-1处显示最大频带。3.一种用于生产呈所述晶形(A)的所述式(I)化合物的方法，其特征在于使以一种或多种晶形或作为溶剂合物存在的式(I)化合物在醇，优选乙醇中结晶析出，此后将所得晶体糊状物加热至50-80℃，并在此温度下再搅拌2-5h。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗疾病。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防肺动脉压力过高(PAH)和其他形式的肺压力过高(PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸疾病综合征(ARDS)、肺气肿、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。7.一种含有多于90重量％的如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物的药物，所述多于90重量％是相对于所含有的式(I)化合物的总量。8.一种如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物的用途，其用于生产用于治疗肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的药物。9.一种用于通过施用有效量的如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物来治疗肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。10.一种用于生产式(I)化合物的方法其特征在于使式(IX)化合物a-1)在甲基化试剂和碱的存在下反应以形成式(XVI)化合物然后a-2)使式(XVI)化合物在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVI)化合物其中R1代表甲基，或b-1)使其在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVI)化合物，其中R1代表氢；然后c)使其中R1代表氢或甲基的式(XXVI)化合物在金鸡纳生物碱和溶剂的存在下反应以形成式(XXVIII)和(XXIX)化合物其中式(XXVIII)和式(XXIX)中的R1代表氢，或其中式(XXVIII)和式(XXIX)中的R1代表甲基；然后d)分离式(XXVIII)化合物；然后e)使式(XXVIII)化合物在强酸的存在下反应以形成式(XXVII)化合物其中R1代表氢或甲基；然后b-2)如果式(XXVII)化合物中的R1代表氢，则使式(XXVII)化合物在烯丙基卤或磺酸盐和碱的存在下反应以形成式(X)化合物然后b-3)使式(X)化合物在甲基化试剂和碱的存在下反应以形成式(XXIII)化合物然后b-4)使式(XXIII)化合物在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVII)化合物其中R1代表甲基；然后f)使其中R1代表甲基的式(XXVII)化合物在活化剂的存在下反应以形成式(XIX)化合物然后g)使式(XIX)化合物在脱水剂的存在下反应以形成式(I)化合物；并且任选地在反应步骤c)之后，分离式(XXIX)化合物其中R1代表氢，使式(XXIX)化合物根据步骤e)在强酸的存在下反应以形成式(XXX)化合物然后使式(XXX)化合物根据反应步骤b-2)在烯丙基卤或磺酸盐和碱的存在下反应以形成式(XXXI)化合物然后h)使式(XXXI)化合物在强非亲核碱的存在下在溶剂中以及在同时加热下反应以形成式(IX)外消旋物然后使式(IX)化合物根据上述反应步骤b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)和g)反应以形成式(I)化合物；以及如果需要，分离式(XXIX)化合物的反应步骤，使式(XXIX)化合物根据反应步骤e)在强酸的存在下反应以形成式(X...

【专利技术属性】
技术研发人员：H施尔默，P鲁本鲍尔，B凯尔，B奥勒尼克，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE