The invention belongs to the field of compound preparation, specifically discloses a method for preparing antitumor drugs chlorambucil comprises the steps of: N, N two hydroxyethyl aniline as raw material, Vilsmeier was prepared by the reaction of 4 [double and three phosphorus oxychloride and DMF (2 chloroethyl) amino] benzaldehyde. With the methoxy methyl three phenyl phosphine chloride by Wittig reaction to prepare 4 [bis (2 chloroethyl) amino] BETA methoxy styrene reaction under acidic conditions was 4 [bis (2 chloroethyl) amino] phenyl acetaldehyde, finally in three triethylamine and formic acid system with Meldrum's acid prepared by the reaction of target product. N material of the invention, the N two hydroxyethyl aniline low price, easy to get widely. The whole reaction process is characterized by high yield, mild production conditions, short steps, post-processing and purification operation. It is suitable for commercial large-scale production to meet the rapidly growing market demand.
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法
本专利技术属于化合物制备领域，具体涉及一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法。
技术介绍
苯丁酸氮芥已经证实很好的用于慢性淋巴性白血病，淋巴肉瘤、何杰金氏病、也适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、卵巢病的治疗。另外近年来与美罗华(利妥昔单抗，Rituxan)的联合使用对于既往未经治疗的慢性淋巴瘤、细胞白血病(CLL)患者的早期临床治疗效果显著，显示出良好的应用前景。但目前的生产制备方法路线长、反应条件苛刻、后处理及纯化困难、生产成本高等缺点。已有报道的代表性方法有：方法一，由苯基丁酸经过硝化、酯化、还原、氨基二取代、氯代、水解得到产物，如文献JournalofMedicinalChemistry,1990,vol.33,#11p.3014–3019。BioorganicandMedicinalChemistry,2003,vol.11,#23p.5007–5012。BioorganicandMedicinalChemistry,2009,vol.17,#17p.6463–6480等等。该方法的缺点是第一步就需要浓硫酸，浓硝酸进行高温硝化反应，该步骤再放大生产过程中危险性非常大、污染严重，后处理困难。整个路线的收率很低，其中3步需要柱层析纯化，不利于商业化生产。方法二，4-羟基苯甲醛经过8步反应得到产物，其中有3步的收率均在40％以下，有4步反应需要柱层析分离，也存在无法工业化的问题，相关文献如OrganicandBiomolecularChemistry,2012,vol.10,#27p.5238–5244。Jou...
【技术保护点】
一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(1)冰盐浴条件下，按照质量比N,N‑二甲基甲酰胺:三氯氧磷＝2～5:1，向N,N‑二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，滴加完成后搅拌；然后滴加N,N‑二羟乙基苯胺的二甲基甲酰胺溶液，滴加完成后室温反应0.4～0.5h，升温至85～100℃，反应5～6h；反应完成，将反应体系缓慢倒入冰水中终止反应，滴加碳酸氢钠溶液调碱至pH＝8～9，抽滤、水洗后得到白色固体，将白色固体烘干、有机溶剂重结晶后，得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛；(2)在氮气保护的四氢呋喃中依次加入碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦，甲氧基甲基三苯基氯化膦与四氢呋喃中的质量比为0.16～0.17:1；搅拌下滴加步骤(1)制备的4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛的四氢呋喃溶液，室温反应5～8h，加水终止反应，经乙酸乙酯萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂，得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑BETA‑甲氧基苯乙烯；其中，所述碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦与4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛的物质的量之比为1.2～1.6:1.2～1.3:1；(3)将...
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(1)冰盐浴条件下，按照质量比N,N-二甲基甲酰胺:三氯氧磷＝2～5:1，向N,N-二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，滴加完成后搅拌；然后滴加N,N-二羟乙基苯胺的二甲基甲酰胺溶液，滴加完成后室温反应0.4～0.5h，升温至85～100℃，反应5～6h；反应完成，将反应体系缓慢倒入冰水中终止反应，滴加碳酸氢钠溶液调碱至pH＝8～9，抽滤、水洗后得到白色固体，将白色固体烘干、有机溶剂重结晶后，得到4-[双(2-氯乙基)氨基]苯甲醛；(2)在氮气保护的四氢呋喃中依次加入碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦，甲氧基甲基三苯基氯化膦与四氢呋喃中的质量比为0.16～0.17:1；搅拌下滴加步骤(1)制备的4-[双(2-氯乙基)氨基]苯甲醛的四氢呋喃溶液，室温反应5～8h，加水终止反应，经乙酸乙酯萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂，得到4-[双(2-氯乙基)氨基]-BETA-甲氧基苯乙烯；其中，所述碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦与4-[双(2-氯乙基)氨基]苯甲醛的物质的量之比为1.2～1.6:1.2～1.3:1；(3)将步骤(2)制备的4-[双(2-氯乙基)氨基]-BETA-甲氧基苯乙烯加入反应溶剂中，再加入稀盐酸，升温后回流，反应2～5h，反应完成后，待反应体系冷却至0～10℃，用浓氨水缓慢调节至pH＝7.5～8，经乙酸乙酯萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂，得到4-[双(2-氯乙基)氨基]苯乙醛；其中，所述4-[双(2-氯乙基)氨基]-BETA-甲氧基苯乙烯与稀盐酸中HCl的物质的量之比为0.9～1.1:1；(4)将三乙胺缓慢滴加到甲酸体系中，40～50℃搅拌反应1～2h，再分批向体系中加入步骤(3)制得的4-[双(2-氯乙基)氨基]苯乙醛；最后加入米氏酸，搅拌1～2h，然后升温至70～95℃，反应5～7h，将体系转移至水中，用二氯甲烷萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂得到粗品油状物，粗品油状物经混合溶剂重结晶后，得到纯品苯丁酸氮芥。2.根据权利要求1所述一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述冰盐浴温度在0～5℃之间；在三氯氧磷滴加过程中，控制...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢延民，杨洪波，张术兵，
申请(专利权)人：天津狄克特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12
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