注射用缓释制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含N‑[4‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)‑1‑哌嗪基]‑(2R,3R)‑2,3‑四亚甲基‑丁基]‑(1'R,2'S,3'R,4'S)‑2,3‑二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐的组合物。具体地说，该组合物涉及注射用的缓释制剂，其保持上述化合物的有效血液水平。

Sustained-release preparation for injection

The present invention relates to N [4 [4 contains (1,2 benzisothiazole 3 base) 1 piperazinyl] (2R, 3R) 2,3 four methylene butyl] (1'R, 2'S, 3'R, 4'S) 2,3 bicyclo [2,2,1] heptane two phthalimide or pharmaceutically acceptable acid addition salt composition. In particular, the composition relates to a sustained release preparation for injection, which maintains an effective blood level of the compound.

【技术实现步骤摘要】
注射用缓释制剂本申请是基于申请日为2011年10月18日、申请号为201180060225.0、专利技术名称为“注射用缓释制剂”的申请所提交的分案申请。[
]本专利技术涉及包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐(在下文，任选称为“本专利技术化合物”)的组合物。具体地说，本专利技术涉及无菌混悬液制剂，其作为注射用的缓释制剂，可以保持本专利技术化合物的有效血液水平。此外，本专利技术涉及包含本专利技术化合物的制剂的制备方法。[
技术介绍
]众所周知N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺盐酸盐(在下文，任选称为“化合物1”)具有治疗精神病的活性且可有效用作疾病例如精神分裂症的治疗剂。专利参考文献1描述了化合物1通常是口服给予的。众所周知利培酮，奥氮平，阿立哌唑等等已经被用于临床实践，用作治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含下列(1)至(5)的组合物，(1)作为活性组分的N‑[4‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)‑1‑哌嗪基]‑(2R,3R)‑2,3‑四亚甲基‑丁基]‑(1'R,2'S,3'R,4'S)‑2,3‑二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐，(2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油，(3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂：磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸，(4)包含选自...

【技术特征摘要】
2010.10.18 US 61/3940691.包含下列(1)至(5)的组合物，(1)作为活性组分的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐，(2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油，(3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂：磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸，(4)包含选自下列的至少一个组分的等渗剂：氯化钠和D-甘露糖醇，和(5)注射用水。2.权利要求1的组合物，其中活性组分是晶体形式的。3.权利要求2的组合物，其中晶体的平均粒径是大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，或大约10μm-大约16μm。4.权利要求2或3的任一项的组合物，其中晶体是立方晶体。5.权利要求4的组合物，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例是大约1:0.8至大约1:1.2。6.权利要求2至5的任一项的组合物，其中以结晶形式的活性组分是按全部组合物的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)包含在其中。7.权利要求1至6的任一项的的组合物，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。8.权利要求1至7的任一项的组合物，其中表面活性剂是按全部组合物的大约0.005%(w/v)至大约2%(w/v)包含在其中。9.权利要求1至8的任一项的的组合物，其中缓冲剂是磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。10.权利要求1至9的任一项的组合物，其中缓冲剂是按全部组合物的大约0.01%(w/v)至大约2%(w/v)包含在其中。11.权利要求1至10的任一项的的组合物，其中等渗剂是氯化钠。12.权利要求1至11的任一项的组合物，其中等渗剂是按全部组合物的大约0.1%(w/v)至大约10%(w/v)包含在其中。13.注射用持续释放制剂，其包含按照权利要求1至12任一项的组合物。14.权利要求13的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约50mg/mL至大约600mg/mL。15.权利要求13或14的制剂，其中所包含的表面活性剂的浓度为大约0.05mg/mL至大约20mg/mL。16.权利要求13至15的任一项的制剂，其中所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1mg/mL至大约20mg/mL。17.权利要求13至16的任一项的制剂，其中所包含的等渗剂的浓度为大约1mg/mL至大约100mg/mL。18.权利要求13至17的任一项的制剂，其中每个容器含有大约50mg至大约1200mg的活性组分。19.权利要求13至18的任一项的制剂，其可以通过18至23标准规格的针头。20.权利要求13至19的任一项的制剂，其中注射用缓释制剂是注射用长效制剂。21.注射用缓释无菌制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，而后将该溶液无菌过滤，步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入内部已消毒的密封容器中，步骤(3)∶将步骤(1)制备的无菌溶液无菌地加入到含有步骤(2)的水溶液的该密封容器中，步骤(4)∶在该密封容器中通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入含有步骤(4)中的晶体的该密封容器中，并将水溶液和晶体混合。22.用于注射的缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，步骤(3)∶将步骤(1)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的结晶剂中，步骤(4)∶通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），将该水溶液与步骤(4)中制备的活性组分晶体混合，以制备混悬液制剂。23.权利要求21...

【专利技术属性】
技术研发人员：中川隆，小关宣雅，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP