一种醋酸氟轻松的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及醋酸氟轻松的制备。本发明专利技术以氯化物为起始物，依次经过9,11‑环氧，1,2‑脱氢，17‑脱水，6‑上氟，9,11‑开环，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，得醋酸氟轻松。该发明专利技术新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

A method for the preparation of fluorine acetate

The present invention relates to a preparation method of steroid compounds, in particular to the preparation of fluorine acetate. The present invention using chloride as starting materials, followed by 9,11 epoxy, 1,2 dehydrogenation, 17 dehydration, 6 fluorine, 9,11 open-loop, 16,17 oxidation on double hydroxyl, 21 esterification, 16,17 condensation, have fluocinonide. The new process has more industrial value, can effectively control side reactions, improve the yield and quality of the reaction, and does not involve high-risk reactions in the process design, and is easy to industrialize. There is no high pollution reaction and the pressure of environmental protection is reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸氟轻松的制备方法
本专利技术涉及一种醋酸氟轻松制备的新工艺，属于制药

技术介绍
醋酸氟轻松又名氟轻松醋酸酯，化学名6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α,17α-[(1-甲基亚乙基)双氧]孕甾-1,4-二稀-3,20-二酮-21-醋酸酯，是临床上常用的强效外用抗炎糖皮质激素药物，被广泛应用于各种皮炎、湿疹、牛皮癣、红斑狼疮、扁平苔藓及骨性关节炎等疾病的治疗。早期醋酸氟轻松的生产工艺路线主要有两种，分别是以表皮质醇和霉菌氧化物为起始原料制得醋酸氟轻松，两种合成路线70年代投入生产，工艺较老，而且表皮质醇和霉菌氧化物均是以皂素为起始原料，目前皂素供给趋紧，因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。世界上有不少国家在五六十年代就一直积极寻求其替代产品或采用人工合成的办法来解决供需矛盾。欧美少数国家在激素制药新原料的开发上取得了重大突破，他们利用植物油精炼过程中产生的副产物中提取的植物甾醇，经过生物降解生产的雄烯二酮生产皮质激素，解决了皮质激素药物生产依赖皂素的难题。以雄烯二酮(AD)为起始物生产皮质激素类药物相比于皂素路线实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路线也存在一个缺陷。很多临床有效的皮质激素类药物11位具有β羟基结构，或者在9位上再引入卤素以增强药效，然而目前工业上，利用生物法只能得到11位α羟基物。为了得到11β羟基，目前通常采用的方法是利用琼斯试剂氧化11位α羟基为11位羰基，再选择性还原为11β羟基，在转换过程中不可避免的用到重金属铬，一方面在环保处理上增加企业成本，另一方面重金属铬为可能引起基因毒性的一类金属，在终产品残留中要求的限度很低，为终产品的质量研究带来很大的隐患。另外，在制备9位卤素的皮质激素类药物产品时，生产上通常利用五氯化磷脱水得到9,11双键物，再对双键加成得到对应的产品。脱水工艺中会产生大量的酸水，对企业造成较高的环保处理费用。针对上述路线存在的问题，开发新的天然资源和合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
技术实现思路
针对历史上醋酸氟轻松合成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成醋酸氟轻松的工艺路线：以氯化物为起始物，依次经过9,11-环氧，1,2-脱氢，17-脱水，6-上氟，9,11-开环，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，得醋酸氟轻松，该路线目前尚无文献报道，具有新颖性，路线如下：所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物，所述氟化试剂选自1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(NFTh，商品名Accnfluor)或1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)，NFTh氟化剂结构式如下：(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：开环物与氧化剂反应，得双氟氧化物；(七)酯化：双氟氧化物与醋酸盐反应得到双氟酯化物；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(七)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：酸催化剂为高氯酸；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；碱为氢氧化钠；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：所述氧化剂为高锰酸钾；(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自-10-30℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10-40℃；(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；(三)脱水：反应温度为25-120℃；(四)上氟：烯醇化反应温度选自80-100℃，氟化反应温度选自-20-60℃；(五)开环：反应温度选自-5-10℃；(七)酯化：反应温度选自60-100℃；(八)缩合：反应温度选自0℃到溶剂沸点范围内。所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自0-20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-5-30℃；(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；(三)脱水：反应温度选自70-90℃；(四)上氟：烯醇化反应温度选自80-100℃，氟化反应温度选自-20-60℃；(五)开环：反应温度选自-5-10℃；(七)酯化：反应温度选自60-100℃；(八)缩合：反应温度选自10-30℃。所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；(二)脱氢：反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于以氯化物为起始物，依次经过环氧、脱氢、脱水、上氟、开环、氧化、酯化、缩合，得到醋酸氟轻松，具体路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于以氯化物为起始物，依次经过环氧、脱氢、脱水、上氟、开环、氧化、酯化、缩合，得到醋酸氟轻松，具体路线如下：2.如权利要求1所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物，所述氟化试剂为1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐，结构如下所示:(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：开环物与氧化剂反应，得双氟氧化物；(七)酯化：双氟氧化物与醋酸盐反应得到双氟酯化物；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。3.如权利要求2所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物首先与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(七)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。4.如权利要求3所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，张杰，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12