含有醋丁二氟龙的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物。本发明专利技术组合物具有较强的抗炎作用和抗过敏作用。与含有醋丁二氟龙的常规制剂相比，在给药时本发明专利技术组合物具有向受伤部位较好的转送性且药物均匀分布性，这样，只要较小剂量它就能发挥足够的作用。与含有醋丁二氟龙的常规制剂比较，本发明专利技术组合物还具有给药时极少不适和外来感觉的特点，且容易向眼、鼻、耳等局部给药。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物。特别是，本专利技术涉及一种含有醋丁二氟龙的液体组合物，这种组合物能使药物分布均匀，较好地将醋丁二氟龙输送到受伤部位，且很少有不适和外来感觉。醋丁二氟龙(6→，9→-二氟脱氢皮醇17-丁醇21-乙酸)是一种抗炎甾类化合物，已知经皮给药时它具有较强的抗炎作用(美国专利Nos.3780177，3784692)。另外，有报道醋丁二氟龙经皮给药和皮下给药时具有较强的抗炎作用和抗过敏作用(药物统计，29(3)，343-353(1985)，药物统计，29(3)，355-362(1985)，)。因此，醋丁二氟龙主要在皮肤病的软膏、乳剂等剂型中用作治疗药物。另一方面，醋丁二氟龙对眼、鼻、耳等局部给药时，就需要液体剂型，比如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等。然而，由于醋丁二氟龙在水中的溶解性极低，难以制备用于治疗的稳定的含有效浓度醋丁二氟龙的滴眼液、滴鼻液、滴耳液，有人曾建议一种用于上述局部给药的含水悬浮液剂型(美国专利No.5556848)。当把醋丁二氟龙的含水悬浮液用作滴眼液时，人们已经指出与含水眼部悬浮液有关的共同问题，也就是用滴注法难以使药物持续均匀地分布，因固体进入眼中而致的不适感，以及无法完全消除外来感觉。此外，由于醋丁二氟龙是一种抗炎甾类化合物，它一方面能有效地治疗炎性疾病、过敏性疾病等，但另一方面伴有副作用。因此，考虑到远离滴注部位(如外眼处)的地方(如内眼处)出现炎症的情况，需要找到一种能使有效量的醋丁二氟龙快速且均匀输布、而副作用较少的剂型。根据以上所述，由于醋丁二氟龙具有较强的抗炎作用和抗过敏作用，它可用于预防和治疗各种炎性疾病和过敏性疾病。当用于治疗眼、鼻、耳等疾病时，需要配制成一种能在眼、鼻、耳等中滴注给药的剂型。当醋丁二氟龙用于治疗这些局部疾病的含水悬浮液中时，仍要解决由于药物输布至受伤部位所导致的上述问题，药物的分布和使用中的感觉，例如不适感和外来感觉。因此本专利技术的目的是提供一种含有醋丁二氟龙的组合物，这种组合物能较好地将药物输布至受伤部位，具有给药时药物分布均匀，不适感和外来感觉较少，以及副作用较少的特点。根据本专利技术，现已发现一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体悬浮液剂型，当对眼、鼻、耳等局部给药时，可出现大量醋丁二氟龙快速输布，药物分布均匀，不适感和外来感觉极少。由于可以平稳地输布醋丁二氟龙，给以小剂量就足以产生效果，因此可以减少副作用。也就是说，本专利技术提供下列(1)一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的醋丁二氟龙液体组合物。(2)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-100,000重量份油，100-100,000重量份水，和10-100,000重量份乳化剂。(3)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-10,000重量份油，100-50,000重量份水，和10-10,000重量份乳化剂。(4)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-5,000重量份油，500-50,000重量份水，和10-5,000重量份乳化剂。(5)上述(1)的组合物，其中油包括甘油的脂肪酸酯。(6)上述(5)的组合物，其中甘油的脂肪酸酯是选自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油和中链脂肪酸甘油三酯的组中的一种。(7)上述(1)的组合物，其中乳化剂包括表面活性剂。(8)上述(7)的组合物，其中表面活性剂是一种非离子表面活性剂。(9)上述(8)的组合物，其中非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组中的一种。(10)上述(9)的组合物，其中聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一硬脂酸酯的组中的一种。(11)上述(1)-(4)的任何一种组合物，是一种水包油型乳状液。(12)上述(1)-(4)的任何一种组合物，其剂型为滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本专利技术的组合物包有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂。用于本专利技术的油可以是任何能适用于眼睛且毒性低、对眼睛较少刺激的油。优选使用含甘油脂肪酸酯的油，例如，蓖麻油，花生油，棉籽油，大豆油，橄榄油，中链脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol，商标，由Mitsuba Boeki制造)等。更为优选的，可以使用蓖麻油，中链脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol)，醋丁二氟龙极易溶于其中。在本专利技术中，象具有表面激活能力的非离子表面活性剂这样的表面活性剂可以用作乳化剂。非离子表面活性剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂防酸酯，优选聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一硬脂酸酯。本专利技术组合物中的上述各成分的比例没有特别限定，优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-100,000重量份，水占100-100,000重量份，乳化剂为10-100,000重量份；优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-10,000重量份，水占100-50,000重量份，乳化剂为10-10,000重量份；特别优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-5,000重量份，水占500-50,000重量份，乳化剂为10-5,000重量份。水(一种介质)与油的重量比最佳优选4∶1-99∶1。本专利技术的组合物可以包含一种增强乳化剂稳定性的水溶性聚合物。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等。本专利技术的组合物可包含一种缓冲剂。缓冲剂的例子包括，醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等， -氨基硼酸，氨基酸盐如谷氨酸钠等，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐等。本专利技术的组合物可包含一种防腐剂。防腐剂的例子包括，季铵盐如氯苄烷铵，氯化苄甲乙氧铵等；阳离子化合物如葡糖酸洗必太等；p-羟基苯甲酸酯如甲基p-羟基苯甲酸酯、丙基p-羟基苯甲酸酯等；醇化合物如氯代丁醇、苄醇等；脱氢乙酸钠；乙基汞硫代乙杨酸钠；山梨酸等。本专利技术的组合物可包含一种等渗剂。等渗剂的例子包括氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、三梨糖醇等。本专利技术的组合物也可包含各种添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、增稠剂等。抗氧化剂的例子包括抗坏血酸及其盐、生育酚、硫代硫酸钠、硫酸氢钠、丙酮酸及其盐等。螯合剂如乙二胺四乙酸钠、柠檬酸及其盐等。pH调节剂的例子包括盐酸、磷酸、醋酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。本专利技术组合物可以以水包油型(O/W)乳状液、微滴乳状液等含水制剂形式出现。本专利技术组合物的油滴平均粒径优选5-0.0001m，更好的优选为1-0.001m，最佳优选为1-0.01m。用测定粒子大小分布的仪器可测定平均粒径。本专利技术组合物优选pH3-8。更好的优选为4-7，此时醋丁二氟龙更加稳定。根据已知方法使用乳化剂将乳化油(醋丁二氟龙溶解在其中)和水制备成本专利技术组合物。比如，按需要将乳化剂和上述添加剂加入水中，用pH调节剂将pH调至3-8，再加入溶解有的油得到乳状液。为了使乳化均匀，可以使用已知的工具如均混器、均化器本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋丁二氟龙液体组合物，它含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：木村圣子，安枝真一，稻田胜弘，山口正纯，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]