一种哈西奈德及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，所述制备方法中，以醋酸氢化可的松为原料，并通过脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；或者，通过脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德。其中，在开环氟化单元反应中，本发明专利技术选择安全温和的反应环境，使用较低浓度的氟化剂作为反应试剂，有效控制反应速率，抑制副反应产物的生成，大大提高了产品的质量、收率。同时，本发明专利技术在16,17‑缩酮单元反应中，使用毒性小、易控制的酸催化剂取代了毒性较强的三氟化硼进行催化，有效改善了催化的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种哈西奈德及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种哈西奈德及其衍生物的制备方法。
技术介绍
哈西奈德又名氯氟轻松，是一种肾上腺皮质激素类药，外用可使真皮毛细血管收缩，抑制表皮细胞增殖或再生，抑制结缔组织内纤维细胞的新生，稳定细胞内溶酶体膜，防止溶酶体酶释放所引起的组织损伤，具有较强的抗炎及抗过敏作用。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。关于哈西奈德的制备方法，现有技术中也做出了较多的研究，例如现有技术CN1361112A公开了一种哈西奈德的制备方法，并公开了利用54～62％HF/DMF进行上氟反应的方法。同时，现有技术WO201313170761A也公开了一种以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应催化的方法。然而，现有技术CN1361112A的方法中，所用HF/DMF溶液中氟化氢的浓度过高，反应剧烈，容易产生副反应，并会导致上氟反应产物中间体的纯化难度大、收率差，进而影响哈西奈德的产品质量和收率。而现有技术WO201313170761A中以三氟化硼为缩酮催化剂，由于三氟化硼毒性强，且催化反应较难以控制，同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；或者，将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德；其中，所述开环为将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟；所述氟化试剂为氟化氢气体，或者浓度为30～45％的氟化氢溶液；优选的，所述氟化氢溶液为氟化氢/DMF溶液；优选的，所述开环反应的温度为‑60～30℃；更优选的，所述开环反应的温度为‑50～20℃。

【技术特征摘要】
1.一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；或者，将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德；其中，所述开环为将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟；所述氟化试剂为氟化氢气体，或者浓度为30～45％的氟化氢溶液；优选的，所述氟化氢溶液为氟化氢/DMF溶液；优选的，所述开环反应的温度为-60～30℃；更优选的，所述开环反应的温度为-50～20℃。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩酮化为将氧化产物溶解后，酸催化缩合，得到哈西奈德；其中，所述酸包括高氯酸、磷酸、硫酸、盐酸，或者氢溴酸中的一种或几种的混合物；优选的，所述酸为氢溴酸或高氯酸中的一种或二者的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水包括如下步骤：将醋酸氢化可的松溶解后，加入脱水剂，得到脱水物中间体；其中，所述脱水剂包括五氯化磷、二氧化硫、浓硫酸，或者浓盐酸；优选的，所述脱水剂为浓硫酸。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧包括如下步骤：将脱水后产物溶解后，加入卤化剂和酸催化剂，然后与碱反应，得到环氧产物；其中，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，或者N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种的混合物；优选的，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或二者...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芳，张青，孔维涛，
申请(专利权)人：山东泰华生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37