A class of ursolic acid quinoline derivatives, which have antitumor activity, and their preparation methods and applications are disclosed. The present invention has an ursolic acid quinoline derivative of ursolic acid and a pharmaceutically acceptable salt with the structure of the general formula I.
【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉基酰肼衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤肿瘤是严重威胁人类健康和社会发展的疾病。据世界卫生组织的最新统计数据，全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的约1/6，而中国恶性肿瘤的发病人数约占全球的21.8％。肿瘤治疗的三大手段分别为手术治疗、放射治疗(简称放疗)和化学药物治疗(简称化疗)。其中化疗作为一种常规治疗方法即使用DNA合成抑制剂或细胞分裂抑制剂之类的细胞毒制剂来抑制肿瘤细胞，但同时，这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。熊果酸(ursolicacid,UA)又名乌苏酸、乌索酸，是乌苏烷型五环三萜类化合物。熊果酸在植物中分布广泛，分布于茶树、果树、药用植物、香草植物及泡桐等多种植物中，据统计，在自然界已有34科108种植物中分离得到熊果酸，因而是一种资源丰富，具有开发潜力的植物活性成分。熊果酸...
【技术保护点】
一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐：其中，I-a：R1＝HR2＝CH3；I-b：R1＝OMeR2＝CH3；I-c：R1＝FR2＝CH3；I-d：R1＝ClR2＝CH3；I-e：R1＝HR2＝n-C4H9；I-f：R1＝OMeR2＝n-C4H9；I-g：R1＝FR2＝n-C4H9；I-h：R1＝ClR2＝n-C4H9。2.权利要求1所述的一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)熊果酸经过琼斯试剂氧化反应得到3-氧化熊果酸，具有通式II所示结构：；(2)不同取代基的邻硝基苯甲醛在Fe/HCl的作用下还原得到相应的邻氨基苯甲醛，3-氧化熊果酸与不同取代基的邻氨基苯甲醛在碱性条件氮气氛围下缩合反应得到相应的含有不同取代基的熊果酸喹啉，具有通式III所示结构：其中，III-a：R1＝H；III-b：R1＝OMe；III-c：R1＝F；III-d：R1＝Cl；(3)不同取代基的熊果酸喹啉在氯化亚砜的作用下得到相应的熊果酸喹啉的酰氯化化合物，具有通式IV所示结构：其中，IV-a：R1＝H；IV-b：R1＝OMe；IV-c：R1＝F；IV-d：R1＝Cl；(4)不同取代基的熊果酸喹啉的酰氯化化合物与乙酰肼和戊酸肼在碱性条件反应得到相应的熊果酸喹的酰肼衍生物，具有通式I所示结构：其中，I-a：R1＝HR2＝CH3；I-b：R1＝OMeR2＝CH3；I-c：R1＝FR2＝CH3；I-d：R1＝ClR2＝CH3；I-e：R1＝HR2＝n-C4H9；I-f：R1＝OMeR2＝n-C4H9；I-g：R1＝FR2＝n-C4H9；I-h：R1＝ClR2＝n-C4H9。3.根据权利要求2所述的一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，3-氧化熊果酸II的合成在500mL的圆底烧瓶中加入熊果酸和丙酮，搅拌溶解后在冰水中搅拌反应15min，缓慢滴加琼斯试剂并升至室温搅拌反应5h后，加入异丙醇搅拌反应30min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩得到的浅黄绿色粘稠状固体用甲醇重结晶得到的白色针状晶体，制得3-氧化熊果酸II；所述熊果酸与丙酮的摩尔体积比为0.0184mol/L；所述丙酮、琼斯试剂与异丙醇的体积比为250：1.9：90；在步骤(2)中，熊果酸喹啉类杂环衍生物III-a的合成将2-硝基苯甲醛在乙醇、乙酸、蒸馏水中搅拌缓慢升温至50℃，完全溶解后加入还原铁粉和600μL浓盐酸，继续加热至85℃回流反应1h，停止反应后将混合液抽滤并用水洗涤滤渣，合并滤液，用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为2-氨基苯甲醛粗品，直接用于合成无取代熊果酸喹啉；所述2-硝基苯甲醛与还原铁粉的摩尔比为1:10；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的体积比为2:2:1；所述2-硝基苯甲醛与乙醇、乙酸和蒸馏水的总体积的摩尔体积为0.15mol/L；所述浓盐酸与乙醇、乙酸和蒸馏水的总体积的体积比0.6：20；将50mL三口圆底烧瓶内3-氧化熊果酸II和2-氨基苯甲醛的乙醇溶液在氮气保护下逐滴加入2.4mL的饱和氢氧化钾乙醇溶液，85℃回流反应24h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为150:1，制得纯化合物熊果酸喹啉类杂环衍生物III-a；所述3-氧化熊果酸与2-氨基苯甲醛的乙醇溶液的摩尔比为2：3；所述3-氧化熊果酸与饱和氢氧化钾乙醇溶液的质量体积比为0.35g/mL；在步骤(3)中，熊果酸喹啉酰氯化化合物IV-a的合成将化合物III-a用5mL的苯溶解，然后缓慢滴加氯化亚砜，缓慢升温至80℃回流反应约4h，停止反应后将反应液中的苯和氯化亚砜蒸出得到浅黄色固体状的化合物IV-a用于后续反应；所述化合物III-a与氯化亚砜、苯的摩尔比为0.15:3:56；在步骤(4)中，熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-a的合成所得熊果酸喹啉酰氯化化合物IV-a溶于5mL的乙醚，冷却至0℃，将乙酰肼、三乙胺溶于2mL的二氯甲烷中并逐滴加入反应容器内，缓慢升至室温搅拌反应6h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为30:1，制得纯化合物熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-a；所述IV-a、乙酰肼与三乙胺、乙醚、二氯甲烷的摩尔比为0.15:0.225:0.3:48:76。4.根据权利要求2所述的一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，3-氧化熊果酸II的合成在500mL的圆底烧瓶中加入熊果酸和丙酮，搅拌溶解后在冰水中搅拌反应15min，缓慢滴加1.872mL的琼斯试剂并升至室温搅拌反应5h后，加入异丙醇搅拌反应30min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩得到的浅黄绿色粘稠状固体用甲醇重结晶得到的白色针状晶体，制得3-氧化熊果酸II；所述熊果酸与丙酮的摩尔体积比为0.0184mol/L；所述丙酮、琼斯试剂与异丙醇的体积比为250：1.9：90；在步骤(2)中，熊果酸喹啉类杂环衍生物III-a的合成将2-硝基苯甲醛在乙醇、乙酸、蒸馏水中搅拌缓慢升温至50℃，完全溶解后加入还原铁粉和600μL浓盐酸，继续加热至85℃回流反应1h，停止反应后将混合液抽滤并用水洗涤滤渣，合并滤液，用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为2-氨基苯甲醛粗品，直接用于合成无取代熊果酸喹啉；所述2-硝基苯甲醛与还原铁粉的摩尔比为1:10；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的体积比为2:2:1；所述2-硝基苯甲醛与乙醇、乙酸和蒸馏水的总体积的摩尔体积为0.15mol/L；所述浓盐酸与乙醇、乙酸和蒸馏水的总体积的体积比0.6：20；将50mL三口圆底烧瓶内3-氧化熊果酸II和2-氨基苯甲醛的乙醇溶液在氮气保护下逐滴加入2.4mL的饱和氢氧化钾乙醇溶液，85℃回流反应24h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为150:1，制得纯化合物熊果酸喹啉类杂环衍生物III-a；所述3-氧化熊果酸与2-氨基苯甲醛的乙醇溶液的摩尔比为2：3；所述3-氧化熊果酸与饱和氢氧化钾乙醇溶液的质量体积比为0.35g/mL；在步骤(3)中，熊果酸喹啉酰氯化化合物IV-a的合成将化合物III-a用5mL的苯溶解，然后缓慢滴加氯化亚砜，缓慢升温至80℃回流反应约4h，停止反应后将反应液中的苯和氯化亚砜蒸出得到浅黄色固体状的化合物IV-a用于后续反应；所述化合物III-a与氯化亚砜、苯的摩尔比为0.15:3:56；在步骤(4)中，熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-e的合成所得化合物IV-a溶于5mL的乙醚，冷却至0℃，将戊酸肼、三乙胺溶于2mL的二氯甲烷中并逐滴加入反应容器内，缓慢升至室温搅拌反应6h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为80:1，制得纯化合物熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-e；所述IV-a、戊酸肼与三乙胺、乙醚、二氯甲烷的摩尔比为0.15:0.225:0.3:48:76。5.根据权利要求2所述的一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，3-氧化熊果酸II的合成在500mL的圆底烧瓶中加入熊果酸和丙酮，搅拌溶解后在冰水中搅拌反应15min，缓慢滴加1.872mL的琼斯试剂并升至室温搅拌反应5h后，加入异丙醇搅拌反应30min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩得到的浅黄绿色粘稠状固体用甲醇重结晶得到的白色针状晶体，制得3-氧化熊果酸II；所述熊果酸与丙酮的摩尔体积比为0.0184mol/L；所述丙酮、琼斯试剂与异丙醇的体积比为250：1.9：90；在步骤(2)中，熊果酸喹啉类杂环衍生物III-b的合成在50mL的圆底烧瓶中加入的5-羟基-2-硝基苯甲醛、碘化甲烷、碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌反应8h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为5-甲氧基-2-硝基苯甲醛100％；所述5-羟基-2-硝基苯甲醛、碘化甲烷与碳酸钾的摩尔比为4:6:6；所述碘化甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为0.4：10；将5-甲氧基-2-硝基苯甲醛在乙醇、乙酸、蒸馏水中搅拌缓慢升温至50℃，完全溶解后加入还原铁粉和600μL浓盐酸，继续加热至85℃回流反应1h，停止反应后将混合液抽滤并用水洗涤滤渣，合并滤液，用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为5-甲氧基-2-氨基苯甲醛粗品直接用于合成甲氧基熊果酸喹啉；所述5-甲氧基-2-硝基苯甲醛与乙醇、乙酸、蒸馏水的总体积的质量体积比为0.02g/mL；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的体积比为2:2:1；所述5-甲氧基-2-硝基苯甲醛与还原铁粉的摩尔比为1:10；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的总体积与浓盐酸的体积比为175：6；将50mL三口圆底烧瓶内0.445g(1mmol)的3-氧化熊果酸II和0.225g(1.5mmol)的5-甲氧基-2-氨基苯甲醛的乙醇溶液在氮气保护下逐滴加入2mL的饱和氢氧化钾乙醇溶液，85℃回流反应24h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为100:1，制得纯化合物熊果酸喹啉类杂环衍生物III-b；所述3-氧化熊果酸与5-甲氧基-2-氨基苯甲醛的乙醇溶液的摩尔比为2：3；所述3-氧化熊果酸与饱和氢氧化钾乙醇溶液的质量体积比为0.22g/mL；在步骤(3)中，熊果酸喹啉酰氯化化合物IV-b的合成将0.085g(0.15mmol)的化合物III-b用5mL的苯溶解，然后缓慢滴加200μL(3mmol)氯化亚砜，缓慢升温至80℃回流反应约4h，停止反应后将反应液中的苯和氯化亚砜蒸出得到浅黄色固体状的化合物IV-b用于后续反应；所述化合物III-b与氯化亚砜、苯的摩尔比为0.15:3:56；在步骤(4)中，熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-b的合成所得化合物IV-b溶于5mL的乙醚，冷却至0℃，将17.1mg(0.225mmol)的乙酰肼、45μL(0.3mmol)的三乙胺溶于2mL的二氯甲烷中并逐滴加入反应容器内，缓慢升至室温搅拌反应6h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为30:1，制得纯化合物熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物I-b；所述IV-b、乙酰肼与三乙胺、乙醚、二氯甲烷的摩尔比为0.15:0.225:0.3:48:76。6.根据权利要求2所述的一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物及其制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，3-氧化熊果酸II的合成在500mL的圆底烧瓶中加入熊果酸和丙酮，搅拌溶解后在冰水中搅拌反应15min，缓慢滴加1.872mL的琼斯试剂并升至室温搅拌反应5h后，加入异丙醇搅拌反应30min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩得到的浅黄绿色粘稠状固体用甲醇重结晶得到的白色针状晶体，制得3-氧化熊果酸II；所述熊果酸与丙酮的摩尔体积比为0.0184mol/L；所述丙酮、琼斯试剂与异丙醇的体积比为250：1.9：90；在步骤(2)中，熊果酸喹啉类杂环衍生物III-b的合成在50mL的圆底烧瓶中加入0.668g(4mmol)的5-羟基-2-硝基苯甲醛、400μL(6mmol)的碘化甲烷、0.832g(6mmol)的碳酸钾和10mL的N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌反应8h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(0.52g，100％)；所述5-羟基-2-硝基苯甲醛、碘化甲烷与碳酸钾的摩尔比为4:6:6；所述碘化甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为0.4：10；将0.36g(2mmol)的5-甲氧基-2-硝基苯甲醛在乙醇、乙酸、蒸馏水(2:2:1，17.5mL)中搅拌缓慢升温至50℃，完全溶解后加入1.12g(20mmol)还原铁粉和600μL浓盐酸，继续加热至85℃回流反应1h，停止反应后将混合液抽滤并用水洗涤滤渣，合并滤液，用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体为5-甲氧基-2-氨基苯甲醛粗品(0.24g)直接用于合成甲氧基熊果酸喹啉；所述5-甲氧基-2-硝基苯甲醛与乙醇、乙酸、蒸馏水的总体积的质量体积比为0.02g/mL；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的体积比为2:2:1；所述5-甲氧基-2-硝基苯甲醛与还原铁粉的摩尔比为1:10；所述乙醇、乙酸、蒸馏水的总体积与浓盐酸的体积比为175：6；将50mL三口圆底烧瓶内0.445g(1mmol)的3-氧化熊果酸II和0.225g(1.5mmol)的5-甲氧基-2-氨基苯甲醛的乙醇溶液在氮气保护下逐滴加入2mL的饱和氢氧化钾乙醇溶液，85℃回流反应24h，反应结束后将反应液倒入冰水混合物中，待冰融化后用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为100:1，制得纯化合物熊果酸喹啉类杂环衍生物III-b；所述3-氧化熊果酸与5-甲氧基-2-氨基苯甲醛的乙醇溶液的摩尔比为2：3；所述3-氧化熊果酸与饱和氢氧化钾乙醇溶液的质量体积比为0.22g/mL；在步骤(3)中，熊果酸喹啉酰氯化化合物IV-b的合成将0.085g(0.15mmol)的化合物III-b用5mL的苯溶解，然...
【专利技术属性】
技术研发人员：谷文，金晓燕，陶徐兵，陈浩，耿艺，王石发，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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