一种咪唑类含硒吡喃酮化合物的合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种咪唑类含硒吡喃酮化合物4‑（（2‑（噻吩‑2‑基）咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基）硒基）‑2H‑吡喃‑2‑酮的合成方法及其应用。首先将4‑羟基香豆素化合物与三氟甲磺酸酐反应生成4‑三氟甲磺酸脂基‑香豆素，再将2‑氨基吡啶和2‑噻吩乙酮在催化剂作用下制备2‑（2‑（噻吩咪唑）并[1,2‑a]吡啶，最后将上述两类化合物通过拼合反应合成4‑（（2‑（噻吩‑2‑基）咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基）硒基）‑2H‑吡喃‑2‑酮。本发明专利技术的优点在于所使用硫化剂为单质硒，所用方法操作简单，收率高。该发明专利技术的化合物可有效抑制EC9706、mcf‑7、mgc‑803和pc‑3等人癌细胞株的生长。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑类含硒吡喃酮化合物的合成及应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种咪唑类含硒吡喃酮化合物4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮的合成以及该类化合物作为一种新的抗癌药物的有效骨架的潜在应用。
技术介绍
癌症是当前医学界的难题之一，每年的癌症致死率居高不下。据中国疾病预防控制中心和世界卫生组织的数据指出，目前，中国癌症的死亡率每年达到了150万人在现代社会，精神和心理疾病的负担正在日益加重，实际患者人数已经达到1600万。而其中。常见癌症死亡率偏高的有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和大肠癌等。因此癌症药物中有效成分的研发是药物化学的重要课题之一。咪唑杂环在有机合成中是多功能的、重要的“特权支架”，在许多生物活性天然产物和药物中都有发现。这些化合物具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗癌、消炎、杀菌、RSK2抑制剂、SIRT1激活剂等。许多市面上常见的药物，包括：阿吡坦，奥曲尼酮，奈巴库单抗，唑来米特，米诺膦酸，沙立吡旦等，都是由咪唑杂环核心实体的功能化和修饰开发的，研究发现咪唑杂环的生物性质严重依赖于咪唑的3位取代基的性质。近年来，由于该类有机化合物的重要作用，3位硫族咪唑杂环的合成引起了广泛的关注。现有技术中利用ArSH、ArSSAr、ArSO2Cl、ArSO2NHNH2、ArSeSeAr等硫磺剂直接硫(硒)化咪唑类杂环化合物的的工作取得了显著进展。然而，使用的上述硫化剂有一些缺点，如臭味、挥发性、有毒、昂贵，潮湿和活泼不易保存。因此涉及合成的新型具有咪唑杂环特殊骨架的新型有机化合物，对于我国药物创新性研究，对于我国自主知识产权药物的开发具有特殊的意义。
技术实现思路
本专利技术涉及一种咪唑类含硒吡喃酮化合物4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮的合成，其特征在于，该化合物具有如下所示结构本专利技术的目的在于提供一种4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮的合成方法，具体步骤如下：步骤一：将4-羟基香豆素与三乙胺溶于二氯甲烷后，冷水浴冷却，三氟甲磺酸酐缓慢滴加入反应体系中，反应3小时后，旋蒸除去溶剂，浓缩后硅胶柱分离(石油醚与乙酸乙酯体积比例为4:1)提纯得到4-三氟甲磺酸脂基-香豆素。步骤二：氧气保护下，将2-氨基吡啶、2-噻吩乙酮、碘化亚铜和三氟化硼乙醚加入DMF溶剂中，60℃下反应12小时；冷却至室温，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-(2-(噻吩咪唑)并[1,2-a]吡啶。步骤三：将4-三氟甲磺酸脂基-香豆素、硒粉、2-(2-(噻吩咪唑)并[1,2-a]吡啶、氧化铜、二甲苯加入反应瓶内发生拼合反应；开口状态下130℃搅拌10h；反应结束后，将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1)提纯，以得到产品4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮。本专利技术的另一个目的在于提供了所述化合物在抑制抗癌细胞增殖中的应用。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，需要解释的是此处描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。其制备方法如下：实施例1步骤一：将4-羟基香豆素(1mmol)与三乙胺(1.5mmol)溶于10mL二氯甲烷后，冷水浴冷却，三氟甲磺酸酐(1.5mmol)缓慢滴加入反应体系中，反应3小时后，旋蒸除去溶剂，浓缩后硅胶柱分离(石油醚与乙酸乙酯体积比例为4:1)提纯得到4-三氟甲磺酸酯基-香豆素。步骤二：氧气保护下，将2-氨基吡啶(0.5mmol)、2-噻吩乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12小时；冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-(2-(噻吩咪唑)并[1,2-a]吡啶。步骤三：将4-三氟甲磺酸脂基-香豆素(0.375mmol)、硒粉(2.2mmol)、2-(2-(噻吩咪唑)并[1,2-a]吡啶(0.25mmol)、氧化铜(0.025mmol)、二甲苯(1.0mL)加入反应瓶内发生拼合反应；开口状态下130℃搅拌10h；反应结束后，将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1)提纯，以得到产品4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮。反应收率为55％，其结构式如下：4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮的波谱数据如下：4-((2-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)selanyl)-2H-chromen-2-onePurifiedbyflashchromatographcolumn(PE:EtOAc＝3:1).Yellowsolid.mp219-221℃1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.70(s,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),7.09(t,J＝4.4Hz,1H),7.35–7.42(m,4H),760–7.64(m,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H)13CNMR(100MHz,CDCl3)δ95.9,112.6,114.1,117.5,117.9,119.1,124.7,125.0,125.0,127.2,127.6,127.8,127.9,132.8,135.7,148.7,148.8,151.5,152.4,158.6IR(KBr)2924,2852,1709,1599,1535,1338,1176,987,850,744cm-1HRMSforC20H13N2O2SSe+(M++H):calcd.424.98575,found424.98572实施例2：上述化合物的活性测定实验材料：1.人癌细胞株：均购自中科院上海细胞库。2.受试药物：用DMSO溶解后，配置成10000mg/mL最初浓度，备用。3.0.9％生理盐水：规格250mL；2.25g，郑州永和制药有限公司。4.4-氟尿嘧啶注射液(5-Fu),规格10mL：0.25g/支，上海旭东海普药业有限公司产品：试验方法：细胞常规接种于完全培养基中，经37℃，5％的CO2饱和湿度培养、扩增。细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，加培养液稀释成1×105个/mL癌细胞悬液(胎盘蓝染色，活细胞数均＞95％)，供试验用。于96孔无菌培养板上设阴性对照孔和阳性对照孔、供试品不同浓度孔，浓度设定为64、32、16、8、4、2、1、0.5微克每毫升，同时每个浓度设3个复孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔无菌培养板，培养24小时后加入不同浓度的化合物。阴性对照孔内加入等量的培养液，置于培养箱中培养。分别7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑类含硒吡喃酮化合物的合成及应用其特征在于：所述化合物具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.一种咪唑类含硒吡喃酮化合物的合成及应用其特征在于：所述化合物具有以下结构：2.根据权利要求1所述化合物(Ⅰ)的制备方法：其特征在于将4-三氟甲磺酸脂基-香豆素、硒粉、2-(2-(噻吩咪唑)并[1,2-a]吡啶、氧化铜、二甲苯加入反应瓶内发生拼合反应；反应完毕后的反应液依次经冷却、乙酸乙酯萃取、干燥、柱层析提纯制得所述4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮。3.根据权利要求2所述的4-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)硒基)-2H-吡喃-2-酮的合成方法，其特征在于：所述4-三氟甲磺酸酯基香豆素、硒粉、2-(2-(噻吩咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宏雁，委旭宁，刘钰，郭涛，孔令辉，林祥斌，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：河南,41