抗微生物组合和其在治疗微生物感染中的用途制造技术

本发明专利技术涉及选自以下的一种或更多种化合物的用途：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染、并且具体而言用于杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物的用途。本发明专利技术还涉及用于微生物感染的所述治疗中的包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶的新颖组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物组合和其在治疗微生物感染中的用途本专利技术涉及某些已知化合物与抗微生物剂组合用于治疗微生物感染的用途。具体而言，本专利技术涉及此类组合用来杀死与微生物感染相关联的繁殖的和/或临床潜伏的微生物的用途。在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，肺结核的死亡率为大约50％。虽然在1940年代和1950年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素抗性细菌。实际上，多于70％的在美国导致医院内获得性感染的细菌抵抗至少一种通常用于与感染作斗争的主要抗微生物剂(NatureReviews，DrugDiscovery，1，895-910(2002))。解决抗性细菌日益严重的问题的一种方式是开发新类别的抗微生物剂。然而，直至2000年引进利奈唑胺，在超过37年内未曾有新类别的抗生素销售。此外，即使新类别抗生素的开发也仅提供暂时的解决方案，并且实际上已经存在某些细菌对利奈唑胺有抗性的报告(Lancet，357，1179(2001)和Lancet，358，207-208(2001))。为了开发对细菌抗性问题的更长期解决方案，明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能使细菌发展对重要抗生素抗性的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制将抗生素用于治疗非急性感染，以及控制饲喂给动物以便促进生长的抗生素。然而，为了更有效地处理问题，必需获得细菌对抗菌剂产生抗性的实际机制的理解。为了进行此举，首先需要考虑当前抗菌剂是如何工作来杀死细菌的。抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其他药剂抑制不同范围的靶标，诸如DNA促旋酶(喹诺酮)和蛋白质合成(例如大环内酯、氨基糖苷、四环素和噁唑烷酮)。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的一个或多个代谢步骤而变化。此外，对细菌的效应可从仅抑制生长(即，抑菌效应，如用诸如四环素的药剂所见的)变化至完全杀死(即，杀细菌效应，如例如用青霉素所见的)。细菌已在地球上生长了多于三十亿年，并且在那段时间需要响应于数量巨大的环境压力。因此，细菌已发展出似乎无穷尽种类的机制，通过这些机制细菌可响应于抗菌剂对它们施加的代谢压力或许不足为奇。实际上，细菌可产生抗性的机制包括使药物失活、修饰作用位点、修改细胞壁渗透性、过度产生靶标酶和绕过受抑制步骤的多样策略。尽管如此，已观察到对具体药剂抗性出现的速率广泛变化，取决于诸如以下的因素：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是否是时间或浓度依赖性的、对抗细菌群体的效力以及可利用血清浓度的量值和持续期。已提出(Science，264，388-393(1994))靶向单一酶的药剂(例如利福平)最易于发展抗性。此外，次最优水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现抗性。此外，现在已知许多微生物感染包括表型上对抗微生物剂有抗性的细菌亚群(J.Antimicrob.Chemother.，4，395-404(1988)；J.Med.Microbiol.，38，197-202(1993)；J.Bacteriol.，182，1794-1801(2000)；同上，182，6358-6365(2000)；同上，183，6746-6751(2001)；FEMSMicrobiol.Lett.，202，59-65(2001)；和TrendsinMicrobiology，13，34-40(2005))。似乎存在几种类型的这样的表型抗性细菌，包括耐药株、静止期细菌、以及在生物膜深处的那些。然而，这些类型的每一种的特征在于其在相同条件下相比于对数期细菌的低生长速率。营养饥饿和高细胞密度也是此类细菌的常见特性。虽然在其缓慢生长状态对抗微生物剂有抗性，但表型抗性细菌不同于基因型抗性细菌因为当它们返回快生长状态时(例如当营养变得更容易被它们利用时)恢复它们对抗微生物剂的易感性。在感染中表型抗性细菌的存在导致需要包括多剂量的延长进程的抗微生物剂。这是因为有抗性的缓慢繁殖细菌提供可在条件允许时转换至快生长状态(因此有效地再引发感染)的“潜伏”生物体库。随着时间推移多剂量通过逐渐杀光转换至“活性”形式的“潜伏”细菌来处理这一问题。然而，通过施用延长进程的抗微生物剂来处理“潜伏”细菌提出了其自身的问题。即，细菌长时间暴露于次最优浓度的抗微生物剂可导致基因型抗性细菌的出现，所述细菌然后可在甚至高浓度抗微生物剂的存在下迅速繁殖。由于非繁殖细菌将往往存活，并且有趣的是很可能具有增强的突变成有抗性的能力，长进程的抗微生物剂比更短的进程更可能促使基因型抗性出现(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，11736-11740(1995)；J.Bacteriol.，179，6688-6691(1997)；和Antimicrob.AgentsChemother.，44，1771-1777(2000))。鉴于上文，用来对抗细菌抗性问题的新方法可在抗微生物剂杀死“潜伏”微生物的能力的基础上选择和开发抗微生物剂。此类药剂的产生将尤其允许在微生物感染的治疗中缩短化疗方案，因此降低在微生物中出现基因型抗性的频率。最近，已报告了抗逆转录病毒药物齐多夫定当与庆大霉素组合时有抗微生物剂活性。因此，Doléans-JordheimA.等人公开了(EurJClinMicrobiolInfectDis.2011年10月；30(10)：1249-56)齐多夫定(AZT)对一些肠细菌具有杀细菌效应，然而可在大肠杆菌(Escherichiacoli)中诱发抗性。这些抗性与胸苷激酶基因中的各种修饰相关联。此外，观察到AZT与两种氨基糖苷抗生素氨基羟丁基卡那霉素A和庆大霉素之间的累加或协同的对抗肠细菌的活性。公布为WO2014/147405的国际专利申请描述了齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素组合用于治疗微生物感染的用途。去甲二氢愈创木酸(NDGA)是天然存在的木质素，已知具有抗细菌剂(ClinicalMicrobiologyReviews，第12卷，第4期，564-582)、抗病毒剂(HuangR等人，AntiviralResearch58(2003)57-64)和抗癌剂(ToyodaT等人，CancerSci2007，第98卷，第11期，1689-1695)的活性。还已显示它具有抗氧化剂活性并且证明为能够增强两性霉素B对抗酵母病原体的效应(BeggR等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy，1978年2月，第266-270页)。NDGΛ可从诸如SigmaAldrich(www.sigmaaldrich.com)的商业来源获得。公布为WO2014/177885的国际专利申请描述了去甲二氢愈创木酸和氨基糖苷用于治疗微生物感染的用途。考虑到抗微生物剂诸如氨基糖苷在对抗细菌感染的斗争中的重要性，能够增强其抗细菌活性的其他药剂的鉴定会解决重要的需求。因此，本专利技术基于以下意外发现：组合已展现对抗对数期(即，繁殖的)和/或临床潜伏的微生物的协同抗微生物活性。本专利技术的组合的惊人生物学活性提供了缩短化疗方案的机会并且可导致与使用此类组本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染、优选杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.18 GB 1422675.71.选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染、优选杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述氨基糖苷选自庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、抑氨肽酶素、丁酰苷菌素、丁酰苷菌素A、道诺霉素、双去氧卡那霉素、二氢链霉素、G418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、大观霉素、链脲霉素、和硫链丝菌素、多粘菌素。3.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述氨基糖苷是庆大霉素。4.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述微生物感染是细菌感染。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述细菌感染是由金黄色葡萄球菌引起的。6.根据任何前述权利要求所述的用途，用于治疗：结核，炭疽，脓肿，寻常痤疮，放线菌病，哮喘，杆菌性痢疾，细菌性结膜炎，细菌性角膜炎，细菌性阴道病，肉毒中毒，布路里溃疡，骨骼和关节感染，支气管炎(急性或慢性)，布鲁氏菌病，烧伤创面，猫抓热，蜂窝组织炎，软性下疳，胆管炎，胆囊炎，皮白喉，囊性纤维化，膀胱炎，弥漫性泛细支气管炎，白喉，龋齿，上呼吸道疾病，湿疹，积脓，心内膜炎，子宫内膜炎，肠热，肠炎，附睾炎，会厌炎，丹毒，丹毒，类丹毒，红癣，眼部感染，疖，加德纳菌性阴道炎，胃肠感染(胃肠炎)，生殖器感染，龈炎，淋病，腹股沟肉芽肿，哈佛希尔热，烧伤感染，牙科手术后的感染，口区...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科茨，胡彦民，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB