组合制造技术

本发明专利技术提供一种组合，包含至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物以及碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物。该组合对于治疗微生物感染特别有用。

combination

The invention provides a combination comprising at least one compound selected from diclofen, chloropropylthianthracene, perphenazine, thialidazine, trifluoperazine and ethylenediaminetetraacetate or their pharmaceutically acceptable derivatives, and carbapenem or its pharmaceutically acceptable derivatives. This combination is particularly useful for the treatment of microbial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合专利
本专利技术涉及至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽(例如盐酸氯丙硫蒽)、奋乃静、硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)、三氟拉嗪(例如盐酸三氟拉嗪)和乙二胺四乙酸盐(例如乙二胺四乙酸二钠)或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的组合，以及该组合用于治疗微生物感染的用途。特别地，它涉及这种组合用于杀灭与微生物感染例如革兰氏阴性细菌感染有关的繁殖或临床上潜伏的微生物的用途。背景碳青霉烯是用于治疗已知或怀疑由多重耐药(MDR)细菌引起的感染的抗生素。像盘尼西林和头孢菌素一样，它们是β-内酰胺类抗生素的成员，它们通过与盘尼西林结合蛋白结合并抑制细胞壁合成来杀灭细菌。然而，与头孢菌素和盘尼西林不同，碳青霉烯表现出广谱活性且具有对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的更高效力。因此，当具有感染的患者病情严重或怀疑聚藏了耐药菌时，它们通常用作最后的手段(Antimicrob.AgentsChemother.,55,4943-4960(2011))。然而不幸的是，若干研究表明，全世界范围对碳青霉烯的耐药性正在增加。已批准临床使用的碳青霉烯包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南。其他碳青霉烯包括阿祖培南、泰比培南、来那培南、托莫培南和thienpenem。美罗培南在欧洲以商品名Optinem(三水合美罗培南)和Meronem(三水合美罗培南或美罗培南)销售。鉴于细菌耐药的问题以及抗微生物剂如碳青霉烯在对抗细菌感染中的重要性，确定能够增强这些试剂的抗微生物活性的化合物解决重要的需求。作为WO2000/028074公布的国际专利申请描述筛选化合物以测定其杀灭对数期(即繁殖的)和/或临床上潜伏的微生物的能力的方法。使用该方法，申请人已经观察到许多已知的化合物，包括二氯芬、氯丙硫蒽(例如盐酸氯丙硫蒽)、奋乃静、硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)、三氟拉嗪(例如盐酸三氟拉嗪)和乙二胺四乙酸盐(例如乙二胺四乙酸二钠)或其药学上可接受的衍生物，与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、例如美罗培南(例如三水合美罗培南)，对抗繁殖和/或临床上潜伏的微生物具有协同作用。本专利技术基于以下意外发现：至少一种选自二氯芬，氯丙硫蒽，奋乃静，硫利达嗪，三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合表现出对抗对数期(即繁殖的)和/或临床上潜伏的微生物的协同抗微生物活性。特别是对抗对数期细菌。换句话说，该组合具有比在所述剂量水平下每种试剂的预期加和效应更大的生物活性。本专利技术的组合的该令人惊讶的生物活性提供缩短化疗方案的机会，且可以导致与使用这种组合相关的微生物耐药性的出现减少。在抗微生物药物的背景下的协同以多种方式测量，这些方式符合普遍接受的观点，即“协同是大于加和的作用”。评估是否已观察到协同的方法之一是使用“棋盘(chequerboard)”技术。这是一种广为接受的方法，其导致产生称为分级抑制浓度指数(FICI)的值。Orhan等人J.Clin.Microbiol.2005,43(1):140在桥接第140-141页的段落中描述了棋盘方法和分析，且解释了FICI值是单独的和在混合物中的每个单独组分的MIC(最小抑制浓度)水平之和的比率。当ΣFIC≤0.5时，该组合被认为是协同的，当ΣFIC>0.5但<2时，则认为是无关的，且当ΣFIC≥2时，是拮抗的。确定存在或不存在协同的另一个接受的测试是使用时间-杀灭方法。这涉及在评估随时间对细菌对数或静止-生长的作用时，将药物组合的动态作用与单独的每种药物比较。同样，可能的结果是协同、加和或拮抗作用。专利技术概述因此，在一个实施方案中，本专利技术提供至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的组合。优选地，碳青霉烯是美罗培南、亚胺培南、多尼培南或厄他培南或其药学上可接受的衍生物。更优选地，碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的衍生物，例如三水合美罗培南。优选地，该化合物选自二氯芬、盐酸氯丙硫蒽、奋乃静、盐酸硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸二钠。更优选地，该化合物是乙二胺四乙酸二钠。因此，本专利技术提供：二氯芬或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。氯丙硫蒽或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。奋乃静或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。硫利达嗪或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。三氟拉嗪或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或其药学上可接受的衍生物)的组合。在另一个实施方案中，本专利技术提供上文定义的组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。另外，本专利技术提供上文定义的组合，用于治疗微生物感染，优选用于治疗细菌感染。在另一个实施方案中，本专利技术提供治疗微生物感染的方法，该方法包括向哺乳动物(包括人)施用至少一种上文定义的组合。还提供药物组合物，其包含与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物组合的至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物，和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。在一个实施方案中，药物组合物用于治疗微生物感染，优选其中所述微生物感染是细菌感染。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的产品，作为用于同时、分开或依次用于杀灭与微生物感染相关的繁殖和/或临床上潜伏的微生物的组合制剂。优选用于杀灭与细菌感染相关的繁殖细菌。附图简述图1是时间-杀灭曲线(LogCFU/ml对时间(小时))，显示512mg/L的浓度的三水合美罗培南、64mg/L的浓度的二氯芬以及三水合美罗培南(512mg/L)和二氯芬(64mg/L)的组合对抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌的抗微生物活性。专利技术详述如下所述，已经证明本专利技术的组合对抗耐药细菌、特别是耐药革兰氏阴性细菌特别有效，这为所述组合施用于耐药菌株和建立耐药性前的所述菌株(即作为一线治疗)开辟了道路。如本文所用，术语“与......组合”涵盖化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的分开和依次施用二者。当依次施用化合物和碳青霉烯时，可以首先施用化合物或碳青霉烯。当同时施用时，化合物和碳青霉烯可以在相同或不同的药物组合物中施用。辅助疗法，即其中一种试剂用作主要治疗而另一种试剂用于辅助该主要治疗，也是本专利技术的一个实施方案。本专利技术的组合可用于治疗微生物感染。特别地，它们可用于杀灭与微生物感染相关的繁殖和/或临床上潜伏的微生物，优选与微生物感染相关的繁殖微生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，包含至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物以及碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 GB 1616909.61.一种组合，包含至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物以及碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物。2.根据权利要求1的组合，其中碳青霉烯选自亚胺培南、美罗培南、多尼培南和厄他培南或其药学上可接受的衍生物。3.根据权利要求1或2的组合，其中碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的衍生物。4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其用于治疗微生物感染，优选用于杀灭与微生物感染相关的繁殖和/或临床上潜伏的微生物。5.根据权利要求4所用的组合，其中所述微生物感染是细菌感染，优选革兰氏阴性细菌感染。6.根据权利要求5所用的组合，其中所述细菌感染是由大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌引起。7.根据权利要求5或6所用的组合，其中所述感染通过细菌的耐药菌株引起。8.至少一种选自二氯芬、氯丙硫蒽、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪和乙二胺四乙酸盐或其药学上可接受的衍生物的化合物与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物的组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。9.根据权利要求8的用途，其中碳青霉烯选自亚胺培南、美罗培南、多尼培南和厄他培南或其药学上可接受的衍生物，优选美罗培南或其药学上可接受的衍生物。10.根据权利要求8或9的用途，其中所述微生物感染是细菌感染。11.根据权利要求10的用途，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染，优选由大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌引起。12.根据权利要求11的用途，其中所述感染由耐药菌株引起。13.根据权利要求8至12中任一项的用途，用于治疗脓肿、哮喘、杆菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：A考茨，胡彦民，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB