抗微生物组合产品制造技术

本发明专利技术提供包含选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素的组合产品。这种组合产品特别可用于治疗微生物感染。

Antimicrobial combination products

The present invention provides at least one compound selected from methergoline, proglumide, sertraline, hydrofluoromethylthiazide, perphenazine, flufenazine and pimetidine or their medicinal derivatives, and a combination of polymyxins selected from polymyxin B and myxin or their medicinal derivatives. This combination product is especially useful in the treatment of microbial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物组合产品专利
本专利技术涉及已知化合物或其可药用衍生物与选自粘杆菌素（colistin）和多粘菌素B或其可药用衍生物的多粘菌素的组合产品，和这样的组合产品用于治疗微生物感染的用途。本专利技术特别涉及这样的组合产品用于杀死与微生物感染相关的繁殖微生物的用途。所述已知化合物选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪（hydroflumethiazide）、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨（pimethixene）或其可药用衍生物。背景在引入抗生素之前，患有急性微生物感染（例如结核或肺炎）的患者具有低存活几率。例如，结核的死亡率为大约50%。尽管在二十世纪40年代和二十世纪50年代抗微生物剂的引入迅速改变这一局面，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的耐药性而作出反应。现在，世界各国都已具有抗生素耐药细菌。实际上，在美国造成院内感染的细菌的多于70%耐受至少一种常用于对抗感染的主要抗微生物剂（NatureReviews,DrugDiscovery,1,895-910(2002)）。解决日益严重的耐药菌问题的一种方式是开发新型抗微生物剂。但是，直到2000年引入利奈唑胺，已超过37年没有新型抗生素面市。此外，即使新型抗生素的开发也仅提供暂时解决方案，确实已有某些细菌耐受利奈唑胺的报道（Lancet,357,1179(2001)和Lancet,358,207-208(2001)）。为了开发对细菌耐药性问题的更长期解决方案，显然需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能将细菌对重要抗生素产生耐药性的机会减至最低。因此，可采取的策略包括限制抗生素用于治疗非急性感染，以及控制将哪些抗生素喂饲给动物以促进生长。但是，为了更有效地解决问题，必须获得细菌对抗菌剂产生耐药性的实际机制的理解。为此，首先需要考虑当前抗菌剂如何工作以杀死细菌。抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺类（例如青霉素类和头孢菌素类）抑制细胞壁合成，而其它药剂抑制不同范围的靶标，如DNA回旋酶（喹诺酮类）和蛋白质合成（例如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和噁唑烷酮类）。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的代谢步骤（一步或多步）而变。此外，对细菌的作用可从仅抑制生长（即，抑菌作用，如用四环素类之类的药剂所见）到完全杀死（即，杀菌作用，如例如用青霉素所见）而变。细菌已在地球上生长了超过三十亿年，并且在此期间需要响应大量的环境压力。因此或许不足为奇，细菌已发展出似乎无穷无尽种类的响应抗菌剂对它们施加的代谢压力的机制。确实，细菌可产生耐药性的机制包括如药物失活、修饰作用位点、改变细胞壁渗透性、过度产生靶酶和绕过受抑制步骤这样多样化的策略。尽管如此，已观察到对特定药剂的耐药性的出现速率广泛变化，取决于如下因素：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是时间依赖性还是浓度依赖性的、对抗细菌种群的效力以及有效血清浓度的量值和持续时间。已经提出（Science,264,388-393(1994)），靶向单一酶的药剂（例如利福平）最容易产生耐药性。此外，次最优水平的抗微生物剂与细菌接触越久，越可能出现耐药性。此外，现在已知许多微生物感染包括表型耐受抗微生物剂的细菌亚群（J.Antimicrob.Chemother.,4,395-404(1988)；J.Med.Microbiol.,38,197-202(1993)；J.Bacteriol.,182,1794-1801(2000)；同上,182,6358-6365(2000)；同上,183,6746-6751(2001)；FEMSMicrobiol.Lett.,202,59-65(2001)；和TrendsinMicrobiology,13,34-40(2005)）。看起来有几种类型的这样的表型耐药细菌，包括持续性（persistant）、静止期细菌，以及在生物膜深处的那些。但是，这些类型各自的特征在于在相同条件下其生长速率低于对数期细菌。营养饥饿和高细胞密度也是此类细菌的常见特性。尽管在其缓慢生长状态下耐受抗微生物剂，但表型耐药细菌与基因型耐药细菌的区别在于当它们回到快速生长状态时（例如当营养变得更容易被它们利用时），它们恢复对抗微生物剂的敏感性。表型耐药细菌在感染中的存在导致需要延长疗程的抗微生物剂，包括多次给药。这是因为耐药的缓慢繁殖细菌提供可在条件允许时转换成快速生长状态（因此有效地再引发感染）的“潜伏”生物体库。多次给药通过逐渐杀死转换成“活性”形式的“潜伏”细菌而随时间经过解决这一问题。但是，通过施用延长疗程的抗微生物剂来处理“潜伏”细菌带来其自身的问题。细菌长时间暴露于次最优浓度的抗微生物剂可导致基因型耐药细菌的出现，其随后在甚至高浓度抗微生物剂的存在下也可迅速繁殖。由于非繁殖细菌容易存活并且有意思的是可能具有增强的突变为耐药的能力，长疗程的抗微生物剂比更短疗程更可能促进基因型耐药性的出现（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,11736-11740(1995)；J.Bacteriol.,179,6688-6691(1997)；和Antimicrob.AgentsChemother.,44,1771-1777(2000)）。鉴于上述情况，对抗细菌耐药性问题的新方法可基于抗微生物剂杀死“潜伏”微生物的能力选择和开发抗微生物剂。此类药剂的生产尤其允许在微生物感染的治疗中缩短化疗方案，因此降低在微生物中出现基因型耐药性的频率。作为WO2012032360公开的国际专利申请公开了包含选自α-肾上腺素能拮抗剂、驱虫剂、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗肿瘤剂、抗精神病药、抗氧化剂、血管舒张剂、维生素或其可药用衍生物的至少一种化合物和抗微生物化合物的组合产品，以及这种组合产品用于杀死与微生物感染相关的繁殖、非繁殖和/或临床潜伏的微生物的用途。考虑到抗微生物剂如多粘菌素在对抗细菌感染中的重要性，能够增强它们的抗菌活性的药剂的特异性识别解决重要的需求。公开号为WO2000028074国际专利申请描述了筛选化合物以测定它们杀死对数期（即繁殖的）和/或临床潜伏的微生物的能力的方法。使用这种方法，申请人已经观察到，许多化合物，如甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物与某些抗微生物剂如多粘菌素具有对抗繁殖的和/或临床潜伏的微生物的协同作用。本专利技术基于意外的发现，即选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素的组合产品表现出对抗对数期（即繁殖的）和/或临床潜伏的微生物的协同抗微生物活性。特别对抗对数期细菌。换言之，该组合产品具有比各药剂在指定剂量水平下的预期相加作用高的生物活性。本专利技术的组合产品的令人惊讶的生物活性提供了缩短化疗方案的机会并可导致与使用此类组合产品相关的微生物耐药性的出现减少。协同作用在抗微生物药物领域中以符合公认观点“协同作用是大于相加作用的作用”的许多方式测量。评定是否已观察到协同作用的方式之一是使用“棋盘（chequerboard）”技术。这是一种广泛接受的方法，其导致生成被称为部分抑菌浓度指数（FICI）的值。Orhan等人J.C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合产品，其包含选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.20 GB 1616014.51.组合产品，其包含选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素。2.根据权利要求1的组合产品，其中所述多粘菌素是粘杆菌素或多粘菌素E甲磺酸钠。3.根据权利要求1或权利要求2的组合产品，其中所述组合产品包含选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物。4.根据权利要求1至3任一项的组合产品，其用于治疗微生物感染，优选用于杀死与微生物感染相关的繁殖和/或临床潜伏的微生物。5.用于根据权利要求4所述用途的组合产品，其中所述微生物感染是细菌感染，优选革兰氏阴性细菌感染。6.用于根据权利要求5所述用途的组合产品，其中所述细菌感染由大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌造成。7.用于根据权利要求5或权利要求6所述用途的组合产品，其中所述感染由所述细菌的耐药菌株造成。8.选自甲麦角林、丙谷胺、舍曲林、氢氟甲噻嗪、奋乃静、氟奋乃静和匹美噻吨或其可药用衍生物的至少一种化合物和选自多粘菌素B和粘杆菌素或其可药用衍生物的多粘菌素用于制备用于治疗微生物感染的药物的用途。9.根据权利要求8的用途，其中多粘菌素是粘杆菌素或多粘菌素E甲磺酸钠。10.根据权利要求8或权利要求9的用途，其中所述微生物感染是细菌感染。11.根据权利要求10的用途，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染，优选由大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌造成。12.根据权利要求11的用途，其中所述感染由耐药菌株造成。13.根据权利要求8至12任一项的用途，其用于治疗脓肿、哮喘、杆菌性痢疾、细菌性结膜炎、细...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA科茨，胡彦民，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB