羧基二芳基硫氮杂胺作为μ-阿片受体激动剂制造技术

本发明专利技术提供具有本发明专利技术结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯、其制备方法以及在联合疗法中用本发明专利技术化合物治疗个体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羧基二芳基硫氮杂胺作为μ-阿片受体激动剂本申请要求于2015年9月16日提交的第62/219,446号美国临时申请的优先权，其内容通过引用并入本文。在整个申请中，在括号中引用某些出版物。这些出版物的完整引用列于说明书之后。在此，将这些出版物的公开内容通过引用全部引入本申请，以更完整地描述本专利技术涉及的技术状态。
技术介绍
μ-阿片受体(MOR)几十年来一直是治疗疼痛的主要分子靶标。然而，目前临床上使用的绝大多数MOR激动剂在结构上与吗啡(和其他罂粟生物碱)有关或源自吗啡(和其他罂粟生物碱)。这些化合物存在许多严重问题，包括形成耐受性(需要增加剂量以达到相同镇痛效果)、高成瘾倾向和其他副作用(例如呼吸抑制、恶心和便秘)(Williams,J.T.etal.2013)。因此，对开发包括具有改善的治疗特征的新型MOR激动剂在内的新的止痛药物存在持续的兴趣(Corbett,A.D.etal.2006)。在使用MOR激动剂作为抑郁症药物方面也有历史因素的和日益增长的兴趣。在采用三环类抗抑郁药和电休克疗法治疗抑郁症之前，鸦片剂是唯一可用的选择，其中“鸦片治疗”是20世纪早期公认的治疗方式(Berrocoso,E.etal.2009)。最近，啮齿动物的研究(Besson,A.etal.1996)和人类的研究(Bodkin,J.A.etal.1995)表明MOR激活可能导致抗抑郁和/或抗焦虑作用。据报道抗抑郁药噻奈普汀用作MOR的完全激动剂(Gassaway,M.M.etal.2014)。在分子水平上，MORs在海马体中广泛表达，并且已经显示在该脑区域对谷氨酸能神经元发挥各种间接调节作用(Xie,C.W.etal.1997；Svoboda,K.R.efcal.1999)。谷氨酸信号的正常化和调节与抗抑郁药的作用密切相关(Paul,I.A.和Skolnick,P.2003)，事实上，NMDA拮抗剂氯胺酮在人临床试验中显示出快速和有效的抗抑郁活性(Zarate,C.A.Jretal.2006)。此外，已证明相关的δ-阿片受体(DOR)的激动剂显示出强有力的抗抑郁效力(Jutkiewicz,E.M.2006)。阿片受体功能障碍也可能与边缘型人格障碍(BPD)有关。患有BPD的患者在基础MOR结合潜能和对负性刺激的内源性阿片类反应方面均显示出改变(Prossin,A.R.etal.2010)。在寻求丁丙诺啡治疗阿片类成瘾的患者中，BPD的患病率也很高(Sansone,R.A.etal.2008)。因此，MOR调节剂可能是对BPD有用的药物。长效处方阿片类药物也可用作在阿片类成瘾的治疗中的维持(替代)疗法。在这种情况下，长期地并在医疗监督下向患者提供处方阿片类药物用于替代非法阿片类药物(例如海洛因)，从而减少对非法药物的渴望和滥用。阿片类维持疗法被认为是阿片类成瘾的标准护理方法，并且比行为干预或拮抗干预更成功(Bart,G.2012)。不幸的是，呼吸抑制是与使用MOR激动剂有关的主要不利因素(Pattinson,K.T.S.2008)。这种副作用可能会使阿片类药物用于控制疼痛并与其他同样抑制呼吸的药物一起使用的用药复杂化。同样地，急性阿片类过量症死亡的主要原因是呼吸衰竭。因此，控制或逆转与阿片类药物使用或过量相关的阿片类诱导的呼吸抑制的方法是令人感兴趣的。同样地，减低呼吸抑制可能性的新型阿片类镇痛药也很有价值。阿片类诱导的呼吸抑制和过量的护理标准是施用纳洛酮(一种MOR拮抗剂)(Wermeling,D.P.2015)。纳洛酮治疗虽然有效，却有几个重要的缺点。首先，纳洛酮也逆转了MOR激动剂的镇痛作用，因此不适用于需要疼痛管理的情况(例如术后)。纳洛酮给药也诱导出现催促戒断症状，虽然这种症状通常不会危及生命，但对患者来说是极不愉快的。最后，纳洛酮口服时不能够被生物利用，半衰期短，这意味着在治疗长效阿片类药物引起的呼吸抑制时，必须不断地通过肠胃外途径施用纳洛酮以克服作用时间短的缺点。因此，需要解决阿片类药物引起的呼吸抑制或过量而没有这些缺点的新的治疗策略。
技术实现思路
本专利技术提供具有以下结构的化合物：其中，R1为-H或-(烷基)；R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X为-Br或-I；或其药学上可接受的盐或酯。本专利技术进一步提供了制备具有以下结构的化合物的方法：其包括(a)使具有以下结构的化合物：与还原剂在第一合适溶剂中接触以产生具有以下结构的化合物：(b)使步骤(a)的产物与卤化剂、甲苯磺酰化剂(tosylatingagent)或三氟甲基磺酰化剂(triflatingagent)在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：其中Y为OTs、OTf、Cl、Br或I；(c)使步骤(b)的产物与胺在碱的存在下在第三合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：本专利技术还提供治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：其中，A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；R1为-H或-(烷基)；R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；R3为-H或-(烷基)；R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在，或其药学上可接受的盐，从而治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。本专利技术提供了治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向个本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.16 US 62/219,4461.具有以下结构的化合物：其中，R1为-H或-(烷基)；R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X为-Br或-I；或其药学上可接受的盐或酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为-H或-(烷基)；R2为-(C2-C5烷基)-CO2H或-(C2-C5烷基)-CO2-(烷基)；R3为-H或-(烷基)；X为-Br或-I。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为-H或-(烷基)；R2为-(C2-C5烷基)-CO2H；R3为-H或-(烷基)；X为-Br或-I。4.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为-H或-(烷基)；R2为-(C2-C5烷基)-CO2-(CH2CH3)；R3为-H或-(烷基)；X为-Br或-I。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R1为-H、-CH3或-CH2CH3；R3为-H、-CH3或-CH2CH3。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R2为-(C2烷基)-CO2H、-(C3烷基)-CO2H、-(C4烷基)-CO2H或(C5烷基)-CO2H；R3为-H。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R2为-(C2烷基)-CO2CH2CH3、-(C3烷基)-CO2CH2CH3、-(C4烷基)-CO2CH2CH3或-(C5烷基)-CO2CH2CH3；R3为-H。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为-(烷基)；R2为-(烷基)-CO2H或-(烷基)-CO2-(烷基)；R3为-H；X为-Br或-I。9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1为-(烷基)；R2为-(C2-C5烷基)-CO2H或-(C2-C5烷基)-CO2CH2CH3；R3为-H；X为-Br或-I；或其药学上可接受的盐或酯。10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐或酯。11.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其酯。12.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐或酯。13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。14.激活μ-阿片受体或δ-阿片受体的方法，其包括使μ-阿片受体或δ-阿片受体与权利要求1-12中任一项所述的化合物接触。15.治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。16.治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体。17.治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂或DOR激动剂和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。18.治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的DOR拮抗剂和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。19.治疗患有边缘型人格障碍的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有边缘型人格障碍的个体。20.治疗患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、DOR拮抗剂和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。21.治疗患有阿片类过量症或阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有阿片类过量症或阿片类诱导的呼吸抑制的个体。22.治疗患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有阿片类过量症、阿片类成瘾或阿片类戒断症状的个体。23.治疗患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的纳洛酮或甲基纳曲酮和有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，从而治疗所述患有疼痛、抑郁症、情绪障碍、边缘型人格障碍或阿片类诱导的呼吸抑制的个体，24.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物、NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、神经激肽3受体拮抗剂、DOR激动剂、DOR拮抗剂，纳洛酮或甲基纳曲酮以及药学上可接受的载体。25.制备具有以下结构的化合物的方法：其包括(a)使具有以下结构的化合物：与还原剂在第一合适溶剂中接触以产生具有以下结构的化合物：(b)使步骤(a)的产物与卤化剂、甲苯磺酰化剂或三氟甲基磺酰化剂在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：其中Y为OTs、OTf、Cl、Br或I；(c)使步骤(b)的产物与胺在碱的存在下在第三合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：26.根据权利要求25所述的方法，其中所述步骤(b)用以下步骤(b)代替：(b)使步骤(a)的产物与卤化剂或三氟甲基磺酰化剂在第二合适溶剂中反应，以产生具有以下结构的化合物：其中Y为OTf、Cl、Br或I。27.治疗患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的DOR激动剂或DOR拮抗剂和有效量的具有以下结构的化合物：其中，A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；R1为-H或-(烷基)；R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)2、-(烷基)-C(O)-N(羟烷基)2、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF3、-(烷基)-O-(羟烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))2、(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢噁唑)；R3为-H或-(烷基)；R4、R5、R6和R7各自不存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF3、-OCF3、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH2、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)或-SO2-(杂芳基)；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C，其中当Y1为N时，则Y4不存在，当Y1为C时，则Y4存在；当Y2为N时，则R5不存在，当Y2为C时，则R5存在；当Y3为N时，则R6不存在，当Y3为C时，则R6存在；当Y4为N时，则R7不存在，当Y4为C时，则R7存在；或其药学上可接受的盐，从而治疗所述患有疼痛、抑郁症或情绪障碍的个体。28.治疗患有边缘型人格障碍、阿片类成瘾、阿片类戒断症状、阿片类诱导的呼吸抑制或阿片类过量症的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的具有以下结构的化合物：其中，A为具有或不具有取代基的芳基或杂芳基；R1为-H或-(烷基)；R2为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO2H、-(烷基)-CO2-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH2、-(烷基)-C(O)-NH-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟烷基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·克吕格尔，达里波尔·萨麦斯，麦达立·G·沃尔夫，乔纳森·A·伽维奇，
申请(专利权)人：哥伦比亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US