氯胺酮透皮递送系统技术方案

本发明专利技术涉及包含氯胺酮的透皮递送装置及其制剂。本发明专利技术还涉及包含氯胺酮的用于治疗严重抑郁障碍(MDD)和/或疼痛的透皮递送装置。本发明专利技术还涉及包含氯胺酮和滥用威慑剂的透皮递送装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氯胺酮透皮递送系统相关申请的交叉引用本申请要求2015年6月27日提交的美国临时专利申请号62/185,573的优先权。专利
本专利技术涉及包含氯胺酮的透皮递送装置及其制剂。本专利技术还涉及包含氯胺酮的用于治疗严重抑郁障碍(MDD)和/或疼痛的透皮递送装置。本专利技术还涉及包含氯胺酮和滥用威慑剂(abusedeterrent)的透皮递送装置。专利技术背景严重抑郁障碍(MDD)是一种致残性精神疾病。MDD的终身患病率约为16％。Kessler等人,JAMA,289(23):3095-105(2003)。存在三种主要类型通常为MDD开据处方的抗抑郁药：(1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)；(2)三环抗抑郁剂；和(3)血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。使用目前的抗抑郁药存在显著的局限性，包括有限的功效、延迟起效和不良副作用。另外，已经发现抗抑郁药仅比安慰剂有效约20–30％。起效延迟从数周到数月之间改变，这可导致不良反应，包括但不限于自杀的易伤性增加、依从性降低和社会和经济负担增加。这些抗抑郁药的常见副作用包括恶心、失眠、焦虑、体重减轻/增加、瞌睡、头痛、性欲减退和/或视力模糊。PennandTracey,TherAdv.Psychopharmacol.,2(5):179–188(2012)。疼痛可以作为一种致残性身体疾病存在。一种类型的疼痛即神经性疼痛是一种复杂的慢性疼痛状态，常伴有组织损伤。具有神经性特征的疼痛的发生率占普通人群的约6.9–10％。Hecke等人,Pain,155(4):654-62(2014)。神经性疼痛的症状包括自发灼痛、射痛、痛觉过敏和异常性疼痛(allodynia)。具有神经性疼痛的患者通常具有与其它显著健康问题相关的病症，包括抑郁、睡眠问题和丧失独立性。Bouhassira等人,Pain.,136(3):380-7(2008)。神经性疼痛可由多种机制导致，包括感染、中枢或外周神经损伤、中风、多发性硬化、糖尿病、结节病、毒性剂(例如酒精或化疗)、过继性或遗传性神经病和复合区域疼痛综合征(CRPS)等。CRPS是一种顽固性疼痛形式，通常对各种常规疗法有抗药性。Correll等人,PainMed.,5(3):263-75(2004)。神经性疼痛难以治疗，其中只有约40-60％的患者获得部分缓解。神经性疼痛的治疗包括抗抑郁药、抗惊厥药和/或局部疼痛处置药物。Niesters等人,ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.,8(11):1409-17(2012)；Dworkin等人,Pain,132(3):237-51(2007)。氯胺酮是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，指示其作为麻醉剂、镇静剂和止痛剂用于治疗。氯胺酮已被证明是一种有效的抗抑郁药，其具有起效快(施用约2小时内)和持续的抗抑郁作用(从几天到一些情况下在施用后1周或2周)。Berman等人,Biol.Psychiatry,47(4):351-54(2000)。NMDA受体途径在疼痛中起重要作用，包括神经性疼痛。动物研究和人体临床研究已经显示氯胺酮在治疗慢性神经性疼痛中的功效。Correll等人,PainMed.5(3):263-75(2004)；Sigtermans等人,Pain,145(3):304-11(2009)。氯胺酮是一种包含R-氯胺酮和S-氯胺酮的外消旋混合物。一般认为氯胺酮的麻醉和/或抗抑郁作用主要是通过S-氯胺酮的作用进行，因为体外S-氯胺酮对NMDA受体结合具有比R-氯胺酮高约4倍的亲和力。然而，动物模型研究启示，R-氯胺酮比S-氯胺酮更有效地作为抗抑郁药。此外，显示R-氯胺酮没有拟精神病副作用和滥用倾向。Yang等人,Transl.Psychiatry,5(e632):1-11(2015)。本专利技术涉及施用氯胺酮的外消旋混合物；然而，包含R-氯胺酮或S-氯胺酮对映体的实施方案属于本专利技术的范围内。氯胺酮也是一种已知的分离麻醉剂，其作为滥用药物而流行，并且可能被非法称为“K”或“特殊K”。据报道，氯胺酮扭曲视觉和声音的感知，并使使用者感觉不连贯。2011年的“监测未来(MonitoringtheFuture)”(MTF)研究报告了八年级、十年级和十二年级学生中氯胺酮的年使用率分别为0.8％、1.2％和1.7％。Johnston等人,2012,Monitoringthefuturenationalresultsonadolescentdruguse:Overviewofkeyfindings,2011,AnnArbor:InstituteforSocialResearch,TheUniversityofMichigan。非法氯胺酮可以作为干粉或液体形式分配，与饮料混合，和/或加入可吸材料(如大麻烟或烟草)中。作为粉末，氯胺酮可以被鼻吸或压成片剂，有时还可以与其它药物(包括3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA，非法称为“摇头丸(ecstasy)”)、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和/或卡立普多)联合使用。1999年8月12日，根据“管制物质条例(ControlledSubstancesAct)”，氯胺酮成为一种编制目录III的非麻醉药物质。因此，有必要制定滥用威慑机制来降低氯胺酮滥用的风险。氯胺酮的IV施用提出了许多挑战。首先，患者经历接受IV施用的成本增加。其次，IV施用给患者带来不便，并可能导致依从性降低。第三，IV施用后氯胺酮血浆浓度迅速初始上升至最大血浆浓度(Cmax)，导致不良的副作用，包括药物毒性、拟精神病问题和成瘾可能性增加。而且，由于氯胺酮具有较短的半衰期(约2小时)，所以通过IV施用的这种速释递送氯胺酮在约4-8小时后可能导致血浆中几乎没有或不存在氯胺酮剩余，从而必需频繁和反复施用来维持治疗血浆水平。第四，如果没有额外的保障措施，则IV施用氯胺酮可能容易被滥用。氯胺酮的S-对映体鼻内制剂艾司氯胺酮(esketamine)正处于研发和Janssen的临床研究中。US2013/0236573A1,Singh等人,EsketamineForTheTreatmentofTreatment-RefractoryOrTreatment-ResistantDepression。但是，氯胺酮的鼻内递送存在许多挑战。它遭受到氯胺酮IV施用所面临的许多相同的即刻释放问题，即最大浓度(Tmax)的快速起效、高Cmax、副作用如药物毒性增加的风险以及频繁和多次施用维持治疗血浆浓度的需要。鼻内氯胺酮的频繁施用可能增加刺激和损伤鼻上皮的风险，进而可能降低患者的依从性。而且，鼻内施用与受试者之间吸收的高度可变性相关。Kublik等人,Adv.DrugDeliv.Rev.29:157-77(1998)。此外，鼻内施用后氯胺酮血浆浓度的迅速升高可能引起不良副作用，如药物毒性。而且，在没有附加保护措施的情况下，鼻内递送氯胺酮极易受到滥用。氯胺酮的其它施用途径，包括肠胃外施用氯胺酮(例如皮下、肌内等)遇到许多这些相同的挑战。虽然口服施用(即片剂或胶囊)典型地对患者是方便的，但是氯胺酮的代谢和药代动力学特性使得口服施用不太合适。氯胺酮具本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含氯胺酮的透皮递送装置。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.27 US 62/185,5731.包含氯胺酮的透皮递送装置。2.权利要求1的透皮递送装置，还包含压敏粘合剂、皮肤渗透促进剂和结晶抑制剂。3.权利要求2的透皮递送装置，包含约1-35重量％的氯胺酮、约30-90重量％的压敏粘合剂、约1-10重量％的皮肤渗透促进剂和约5-40重量％的结晶抑制剂。4.权利要求1的透皮递送装置，还包含约0.01-10重量％的滥用威慑剂。5.权利要求4的透皮递送装置，其中所述滥用威慑剂选自辣椒辣素、阿扑吗啡、苯酸苄铵酰胺(denatonium)、月桂基硫酸钠、凝胶成形剂及其组合。6.治疗严重抑郁障碍的方法，包含施用包含氯胺酮的透皮递送装置。7.权利要求6的方法，其中所述透皮递送装置适合于施用约8小时至约7天。8.治疗疼痛的方法，包含施用包含氯胺酮的透皮递送装置。9.权利要求8的方法，其中所述透皮递送装置适合于施用约8小时至约7天。10.权利要求1的透皮递送装置，该装置提供约0.1-30mg/天/cm2的氯胺酮约7天。11.权利要求1的透皮递送装置，该装置提供约0.1-30mg/天/cm2的氯胺酮约1天。12.权利要求1的透皮递送装置，该装置提供约0.1-30mg/天/cm2的氯胺酮约3.5天。13.权利要求1的透皮递送装置，该装置提供约0.5-5mg/天/cm2的氯胺酮约7天。14.权利要求1的透皮递送装置，该装置提供约0.5-5mg/天/cm2的氯胺酮约1天。15.权利要求1的透皮递送装置...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐华东，陈福成，迈克·梅生，
申请(专利权)人：美国神农制药责任有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US