包含齐多夫定和抗微生物化合物的组合制造技术

本发明专利技术提供了一种组合，其包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南的抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药。这些组合特别可用于治疗微生物感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含齐多夫定和抗微生物化合物的组合
本专利技术涉及齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与选自本文所限定的组的抗生素化合物或其药学上可接受的衍生物或前药的组合。本专利技术还涉及这些组合用于治疗微生物感染的用途。特别地，本专利技术涉及这样的组合用于杀死与微生物感染(例如革兰氏阴性细菌感染，包括尿路感染)相关的增殖(即，对数期)微生物的用途。
技术介绍
在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，结核的死亡率为大约50%。虽然在二十世纪40年代和二十世纪50年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素耐药细菌。实际上，多于70%的在美国导致医院内获得性感染的细菌耐受至少一种通常用来与感染作斗争的主要抗微生物剂的(NatureReviews,DrugDiscovery,1,895-910(2002))。因此，世界卫生组织已经将抗微生物耐药性分类为“严重威胁[，其]不再是未来的预测，它正在世界上的每个地区发生，并且具有影响任何国家的任何年龄的任何人的潜力”(“Antimicrobialresistance:globalreportonsurveillance”，世界卫生组织，2014年4月)。一组面临严重耐药性问题的抗生素是用于治疗尿路感染或UTI的化合物。在英国公共卫生部的最近报道中，注意到抗微生物耐药性在2016年NHS实验室中鉴定的细菌引起的超过1百万的尿路感染(UTI)中是常见的(«EnglishSurveillanceProgrammeforAntimicrobialUtilisationandResistance(ESPAUR)»(2017))。因此迫切需要引起尿路感染的耐药菌的不断增长的问题的解决方案。在大多数情况下，UTI用短期口服抗生素(如甲氧苄啶、硝基呋喃妥因或磷霉素)治疗。也可使用头孢氨苄以及美西林(mecillinam)或其口服活性前药匹美西林(pivmecillinam)、法罗培南和硝羟喹啉(nitroxoline,5-硝基-8-羟基喹啉)。令人惊奇并且对于在治疗尿路感染中对抗微生物耐药性具有巨大的重要性的是，申请人已经发现抗逆转录病毒药物齐多夫定与某些尿路抗生素(即，硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南)具有协同作用。换句话说，在所述剂量水平下，组合具有比每种药剂的预期加和作用更大的生物活性。齐多夫定(AZT)是核苷类似物逆转录酶抑制剂，是一种用于治疗HIV/AIDS感染的抗逆转录病毒药物。除了其抗逆转录病毒活性外，已经用革兰氏阴性细菌感染的实验模型在体外和体内都证实了齐多夫定(AZT)的抗菌作用(Hermann等，AntimicrobAgentsChemther.1992年5月；36(5):1081-1085)。还有关于在与抗生素庆大霉素组合时齐多夫定具有作为抗微生物剂的活性的报道(Doléans-JordheimA.等，EurJClinMicrobiolInfectDis.2011年10月；30(10):1249-56)。WO2014/147405描述了齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素组合用于治疗微生物感染的用途。WO2015/114340描述了齐多夫定与选自粘菌素或多粘菌素B的多粘菌素、选自利福平、利福喷汀或利福布汀的抗结核抗生素和任选的胡椒碱组合用于治疗微生物感染的用途。WO2018/011562描述了包含齐多夫定和碳青霉烯类、任选连同选自多粘菌素B和多粘菌素E的多粘菌素的组合。然而，当两种活性物质组合使用时，协同作用既不可预测又无法期望。因此，本专利技术基于如下意外发现：齐多夫定或其药学上可接受的衍生物在与选自硝基呋喃妥因、美西林和法罗培南的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药组合使用时，表现出对抗对数期(即，增殖)微生物的协同抗微生物活性。当该组合用于对抗革兰氏阴性细菌时，观察到显著的协同作用。相对于已发展的细菌耐药性，本专利技术的组合的令人惊奇的生物学活性提供了使某些泌尿道抗生素恢复活力的机会。在抗微生物药物的背景中的协同作用以多种方式测量，这些方式符合普遍接受的观点，即，“协同作用是大于加和的作用”。评估是否观察到协同作用的方式之一是使用“棋盘格(chequerboard)”技术。这是一种广为接受的方法，引起产生被称为分级抑制浓度指数(FICI)的值。Orhan等，J.Clin.Microbiol.2005,43(1):140在第140-141页的桥接段落中描述了棋盘格方法和分析，并解释了FICI值是单独的和在混合物中的每个单独组分的MIC(最小抑制浓度)水平之和的比率。当ΣFIC≤0.5时，则认为组合是协同的，当ΣFIC＞0.5但＜4.0时，则认为是无相互作用的(indifferent)，并且当ΣFIC＞4.0时，则认为是拮抗的。用于确定是否存在协同作用的另一公认的测试是使用时间-杀死法。这涉及当评估对随时间推移的细菌对数或稳定生长的效果时与单独的每种药物相比而言药物组合的动态效果。同样，可能的结果是协同、加和或拮抗效果。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南的抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药的组合。在一个实施方案中，所述组合是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与硝基呋喃妥因或其药学上可接受的衍生物或前药的组合。在另一个实施方案中，所述组合是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与美西林或其药学上可接受的衍生物或前药(例如匹美西林)或其药学上可接受的衍生物(如盐酸匹美西林)的组合。在另一个实施方案中，所述组合是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与磷霉素或其药学上可接受的衍生物或前药(例如磷霉素钙、磷霉素钠、磷霉素氨基丁三醇(trometamol)或磷霉素缓血酸胺(tromethamine))的组合。在另一个实施方案中，所述组合是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与头孢氨苄或其药学上可接受的衍生物或前药(例如头孢氨苄水合物、头孢氨苄一水合物或头孢氨苄酞酸酯)的组合。在另一个实施方案中，所述组合是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与法罗培南或其药学上可接受的衍生物或前药(例如法罗培南钠、法罗培南钠水合物或法罗培南酯(faropenemmedoxomil)的组合。在另一个方面，本专利技术提供了齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南的抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。在一个实施方案中，所述用途是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与硝基呋喃妥因或其药学上可接受的衍生物或前药组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述用途是齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与美西林或其药学上可接受的衍生物或前药(例如匹美西林或其药学上可接受的衍生物，如盐酸匹美西林)组合在制造用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，其包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物以及抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，所述抗微生物化合物选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180430 GB 1807046.61.一种组合，其包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物以及抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，所述抗微生物化合物选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南。


2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗微生物化合物是硝基呋喃妥因或其药学上可接受的衍生物或前药。


3.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗微生物化合物是美西林或其药学上可接受的衍生物或前药。


4.根据权利要求3所述的组合，其中所述美西林的前药为匹美西林或其药学上可接受的衍生物。


5.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗微生物化合物是磷霉素或其药学上可接受的衍生物或前药。


6.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗微生物化合物是头孢氨苄或其药学上可接受的衍生物或前药。


7.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗微生物化合物是法罗培南或其药学上可接受的衍生物或前药。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其供治疗微生物感染中使用。


9.根据权利要求8所述的供使用的组合，其中所述组合用于杀死与微生物感染相关的增殖微生物。


10.根据权利要求8或权利要求9所述的供使用的组合，其中所述微生物感染是细菌感染并且所述微生物是细菌。


11.根据权利要求10所述的供使用的组合，其中所述感染是革兰氏阴性细菌感染。


12.根据权利要求10或权利要求11所述的供使用的组合，其中所述感染是尿路感染。


13.根据权利要求10至12中任一项所述的供使用的组合，其中所述细菌感染由大肠杆菌引起。


14.根据权利要求10至12中任一项所述的供使用的组合，其中所述感染由所述细菌的耐药菌株引起。


15.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南的抗微生物化合物或其药学衍生物或前药的组合在制造...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·科茨，胡彦民，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB