一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法技术

本发明专利技术提供了一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法。该方法利用活化的低分子透明质酸作为交联核心，选择带有环氧基的化学试剂作为活化剂对低分子透明质酸进行活化，使其带有多个环氧基团，成为生物交联剂；通过多步乙醇沉淀纯化上述生物交联剂，并作为交联核心对游离的大分子透明质酸进行交联；制粒获得均匀的凝胶颗粒之后，利用低当量的化学试剂对颗粒内部进行二次加强交联之后，获得长效的凝胶颗粒。该方法利用带有环氧基的交联剂活化了的低分子透明质酸作为生物交联剂对高分子透明质酸进行交联，大大降低了化学试剂的用量及残留量；二次强化交联对已成型透明质酸凝胶颗粒进行结构加固，大大加强了其在体内的留存时间。

A method of preparation of the injection type long effect hyaluronic acid gel by using biological crosslinker

The present invention provides a method for the preparation of an injection type long effect hyaluronic acid gel by using a biological crosslinking agent. The method of using low molecular activation of hyaluronic acid as crosslinking core, selection of chemical reagents with epoxy groups as activating agent of low molecular weight hyaluronic acid activation, which is provided with a plurality of epoxy groups as biological crosslinking agent; by multi step ethanol precipitation purification of the biological crosslinking agent, crosslinking of macromolecules and as the core free of hyaluronic acid were obtained after gel crosslinking; granulating uniform particles, the particles inside two times after crosslinking with the use of chemical reagents to strengthen low yield, to obtain long-term gel particles. The activation method using low molecular epoxy crosslinking agent with hyaluronic acid as a biological crosslinking agent on the polymer crosslinked hyaluronic acid, greatly reducing the amount of chemical reagents and residues; two crosslinking of forming hyaluronic acid gel particles and solid structure, greatly enhance the in vivo retention time.

【技术实现步骤摘要】
一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法
本专利技术属于生物工程
，涉及一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法。
技术介绍
透明质酸为一种生物多糖大分子，其主要来源为动物组织如鸡冠以及链球菌属的发酵。透明质酸是一种线性重复的结构，其功能单体分子量约为400Da，由一分子β-1,3-葡萄糖乙酰胺和一分子β-1,4-葡萄糖酸构成。其功能单体随后以β-1,3健结重复连接，从而形成具有高分子量的聚合物。天然透明质酸对生物体具有较好的形容性，不会引发机体对其产生免疫应答；此外，透明质酸的水溶液具有较好的粘弹性及保湿特性，并且能够被机体降解；因此，其在化妆品及生物医疗领域具有较好的应用前景。在实际应用过程中，由于线性的天然透明质酸可以被机体分泌的透明质酸酶降解，因此其在体内稳定存在的时间较短，并且机械强度并不高，因此在实际应用过程中，通常会利用利用一些交联剂对其进行交联，随后制备形成凝胶单相或凝胶-游离双相的产品。在传统的交联工艺中，为了保证交联效率，通常采用大当量的化学交联剂，如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)及二乙烯基砜(DVS)等。在交联反应完成后，残留的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以低分子量透明质酸为核心，用含有环氧基的活化剂对其进行活化，使其带有多个环氧基团，从而获得一种生物交联剂，即活化的低分子量透明质酸；所述含有环氧基的活化剂为1,4‑丁二醇二缩水甘油醚BDDE、乙二醇二缩水甘油醚EGDE、1,6‑己二醇二缩水甘油醚HDE、一缩二乙二醇二缩水甘油醚DGEG中的一种；2)利用活化的低分子量透明质酸作为生物交联剂与高分子量透明质酸混合并进行交联反应形成水凝胶，并制备成凝胶颗粒；3)利用低当量的含有环氧基的活化剂对凝胶颗粒内部进行二次加强交联反应之后，得到最终的凝胶颗粒产品，即注射型长效透...

【技术特征摘要】
1.一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以低分子量透明质酸为核心，用含有环氧基的活化剂对其进行活化，使其带有多个环氧基团，从而获得一种生物交联剂，即活化的低分子量透明质酸；所述含有环氧基的活化剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚BDDE、乙二醇二缩水甘油醚EGDE、1,6-己二醇二缩水甘油醚HDE、一缩二乙二醇二缩水甘油醚DGEG中的一种；2)利用活化的低分子量透明质酸作为生物交联剂与高分子量透明质酸混合并进行交联反应形成水凝胶，并制备成凝胶颗粒；3)利用低当量的含有环氧基的活化剂对凝胶颗粒内部进行二次加强交联反应之后，得到最终的凝胶颗粒产品，即注射型长效透明质酸凝胶；所述低分子量透明质酸的分子量为3000-10000Da，所述高分子量透明质酸的分子量为1000000-3000000Da。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，低分子量透明质酸功能单体与含有环氧基的活化剂的摩尔比为1:2-1:4，活化反应时间为2-5小时，活化反应温度为30-50℃，活化反应中以0.2-0.5M的NaOH或KOH作为催化剂。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，生物交联剂中包含的环氧基与高分子量...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐刚，杨军，
申请(专利权)人：宁夏妙朗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏,64