糖苷类化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种式(Ⅰ)所示化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。试验证明，本发明专利技术的化合物对血糖有显著的降低作用。并且，在中高剂量时，还能降低AUC并升高血糖抑制率，同时未见明显毒副作用，药物安全有效，具有广阔的应用前景。

The use of glycosides in the preparation of drugs for the treatment of diabetes

The present invention discloses the use of a formula (I) of the compounds shown in the preparation of prevention and / or treatment of diabetes drugs. Experiments show that the compounds of the invention have a significant reduction in blood sugar. Moreover, at medium and high doses, it can also reduce AUC and increase the rate of blood sugar inhibition. At the same time, it has no obvious toxic and side effects. The drug is safe and effective, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
糖苷类化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途
本专利技术涉及糖苷类化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。
技术介绍
随着糖尿病的发病率的逐年升高，使其已成为严重危害人类健康的重大疾病。糖尿病特征性的代谢异常为高血糖，持续的高血糖不仅引起广泛的周围组织和器官的损伤，而且高血糖本身对B细胞功能亦有损伤作用。然而，许多治疗糖尿病的药物都存在着一定的毒副作用。例如，二甲双胍会造成消化道反应，严重时出现乳酸性酸中毒，心肝肺肾病变者不宜使用；罗格列酮、吡格列酮的主要副作用是水肿、体重增加，有可能引起贫血与红细胞减少，会加重肝脏损害。因此，有必要继续寻找到毒副作用较小、适应不同身体状况患者需要的治疗糖尿病的药物。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供式(Ⅰ)所示化合物、或其药效上可接受的盐、或其溶剂合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病药物中的用途：其中，R1～R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基。进一步地，R1～R6均为H。进一步地，R7为H。进一步地，所述化合物为式(Ⅰa)所示的化合物：进一步地，所述化合物为式(Ⅲ)所示的化合物或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物、或其同位体：进一步地，所述化合物式(Ⅳ)所示的化合物或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物、或其同位素体:进一步地，所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。进一步地，所述药物是降低血糖的药物。本专利技术还提供了一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物，它是以前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。进一步地，所述制剂是口服剂或注射剂。试验证明，本专利技术的化合物对血糖均有显著的降低作用。并且，在中高剂量时，还能降低AUC并升高血糖抑制率，同时未见明显毒副作用，药物安全有效，具有广阔的应用前景。在本专利技术的含义之内，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。所述“预防”包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作；防止对象染上病症、疾病或病况；或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。本专利技术中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。本专利技术中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。本专利技术中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术中，“同位素体”是指其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位素富集形式置换的化合物的任何形式。同位素体可以氢置换为氘和/或氚为基础。同样地，天然丰度的12C可被13C或14C置换，天然丰度的16O被17O或18O置换等或任何组合。可实现同位素富集到任何程度，包括1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％和100％富集，包括其中的任何值及其分数。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1为各组糖耐量周期血糖浓度测定值(平均值±SEM，n＝10)。图2为小鼠糖耐量周期血糖测定曲线(n＝10)。图3为各组糖耐量周期曲线下面积(平均值±SEM，n＝10)；备注：▲P<0.05，▲▲P<0.01阴性对照组vs.空白对照组；*P<0.05，**P<0.01vs.阴性对照组；#P<0.05，##P<0.01SZY-2vs.二甲双胍组。图4为各组糖耐量周期血糖抑制率(平均值±SEM，n＝10)；备注：*P<0.05，**P<0.01vs.阴性对照组；#P<0.05，##P<0.01SZY-2vs.二甲双胍组。具体实施方式实施例1糖苷类化合物的药理活性测定了SZY-2(即式Ⅳ所示化合物)对正常小鼠葡萄糖耐量的影响，具体试验和结果如下：该化合物可以通过文献《黄连水提液化学成分的分离与鉴定文献报道的方法制备》(李雪改等，沈阳药科大学学报，2012年3月第29卷第3期，第193-198页)中报道的化合物15的制备方法得到。1试验遵循的法规《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局局令第28号，2007年10月01日)；《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理局局令第2号，2003年09月01日)。2试验材料2.1供试品名称或代号：SZY-2；性状：固体；保存条件：≤-15℃，密闭干燥遮光保存。2.2对照品名称或代号：二甲双胍；来源：中美上海施贵宝制药有限公司；性状：固体；规格及浓度：0.5g/片；批号：AAE3875；保存条件：2℃～8℃，密闭干燥避光保存；有效期：2017.09；配制方法：含0.5％甲基纤维素的超纯水溶液配制；配制后暂存条件：2～8℃密闭遮光保存；配制后有效期：3天；2.3溶剂对照品名称或代号：空白溶剂；配置后性状：无色澄明液体；保存条件：2～8℃密闭保存；配制方法：称取所需质量的甲基纤维素，加入一定量的超纯水，常温搅拌至其充分溶解成含0.5％甲基纤维素的水溶液；2.4其他主要试剂葡萄糖注射液50％(湖北科伦药业有限公司产品，规格：20mL/5支装，批号：C151011G)。卓越金锐血糖试纸(RocheDiognosticsGmbH公司产品，规格：100片试纸/盒、50片试纸/盒，批号：474634、474514)。甲基纤维素(Sigma公司产品，规格：100g，批号：BCBP5210V)。2.5主要仪器、器械罗氏卓越精采型血糖仪(RocheDiognosticsGmbH公司产品)3试验系统3.1试验动物种属：C57BL/6小鼠；等级：SPF级；购入动物数量和性别：72只(雄性)；使用动物数量和性别：60只(雄性)；年龄：5～7周龄；体重：平均值18-22g本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)所示化合物、或其药效上可接受的盐、或其溶剂合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病药物中的用途：

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示化合物、或其药效上可接受的盐、或其溶剂合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病药物中的用途：其中，R1～R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R1～R6均为H。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：R7为H。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为式(Ⅰa)所示的化合物：5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述化合物为式(Ⅲ)所示的化合物或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物、或其同位素体：6.根据权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，苏丹，钟治晖，
申请(专利权)人：成都中创蜀洋生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51