肠内环境改善剂制造技术

提供含有下式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分的肠内环境改善剂、和对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的新的药物。

Enteric environmental improvement agent

It provides a new drug that contains the compound shown in the following formula [I] or the pharmaceutically acceptable salt as an effective component of the intestinal environment improving agent, and is useful for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy and uremia.

【技术实现步骤摘要】
肠内环境改善剂
本专利技术涉及对于肠内环境的改善是有用的药物。进而详细地，涉及对于肠内环境的改善、肝性脑病的治疗等、尿毒症的治疗等是有用的药物。
技术介绍
构成人类的肠内细菌丛的细菌数估计有100兆个以上，以种类计有约1000种，每一人由200～300种构成，形成肠内细菌丛，与人类共生。近年来，肠内细菌与疾病的关系受到人们的瞩目，不仅是与消化器官系疾病的关联，与过敏、糖尿病、肥胖、郁闷等各种疾病的关联也被报道（非专利文献1、2）。肠内细菌丛由有益菌（善玉菌）、有害菌（悪玉菌）、以及可成为有害菌和有益菌的任何一者的机会致病菌（日和見菌）这3种肠内细菌构成。双歧杆菌属（Bifidobacterium属）、乳杆菌属(Lactobacillus属)等的有益菌将糖发酵，生成醋酸、乳酸这样的有机酸。由于有益菌生成的有机酸而导致肠内的pH降低，其结果是抑制有害菌的生长。已知有害菌产生的吲哚、氨这样的腐败产物给生物体带来各种障碍。因此，认为使肠内的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败物质减少有助于良好地保持肠内环境、维持生物体的健康。作为使肠内的双歧杆菌属增加的物质，已知菊粉、低聚果糖等的益生元，但在双歧杆菌属的增加中需要多量的摄取。另外，还已知放入了双歧杆菌属的活菌制剂、食品等的益生菌类（プロバイオティクス），但双歧杆菌属到达大肠之前，在胃酸、胆汁酸中死灭，因此难以在肠内维持摄取的活菌的数量。另外，从外部施用的活菌暂时地固定于肠内，但难以常驻在肠内。【现有技术文献】【非专利文献】【非专利文献1】GenomeMedicine，3（3），14，2011【非专利文献2】NATUREREVIEWSMICROBIOLOGY，11，227-238，2013。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对于肠内环境的改善是有用的新的药物。进而本专利技术的目的在于提供通过改善肠内环境，而对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的新的药物。本专利技术人等为了实现上述课题而不断地进行了努力研究，结果发现：下式［I］所示的化合物（（1S）-1,5-脱水-1-［5-（4-｛（1E）-4-［（1-｛［2-（二甲基氨基）乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基］-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苄基）-2-甲氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］-D-葡萄糖醇，以下有时也记载为“化合物［I］”）具有优异的肠内环境改善作用。【化1】即，本专利技术如以下所述。提供了（1）肠内环境改善剂，其含有上式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分；（2）肝性脑病的预防或治疗药物，其含有上式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分；（3）尿毒症的预防或治疗药物，其含有上式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分。含有上式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分的本专利技术的药物具有优异的肠内环境改善作用，其使双歧杆菌属、乳杆菌属等的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败产物减少。因此，根据本专利技术，可提供对于肠内环境的改善是有用的药物、对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的新的药物。具体实施方式以下，说明在本申请说明书中记载的记号、术语等的意义，同时详细地说明本专利技术，但本专利技术不特别限定于例示的内容。本申请说明书中的“肠内环境改善剂”表示使双歧杆菌属、乳杆菌属等的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败产物减少的药物。通过改善肠内环境，可以改善与肠内环境变化相关联的疾病。本申请说明书中的“与肠内环境变化相关联的疾病”可以列举慢性肾病、伪膜性肠炎/出血性肠炎、感染性肠炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、肥胖、动脉硬化、高血压、吉兰-巴雷综合征、过敏性疾病、糖尿病、多发性硬化症、自身免疫疾病、酒精性肝功能障碍、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、非甾体抗炎药起因性的肠炎、压力、郁闷、流行性感冒、牙周病、癌、花粉症、功能性消化不良、瘙痒症等。肠内细菌通过将糖发酵，产生琥珀酸、乳酸、甲酸、醋酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、异戊酸、正戊酸等。在本说明书中有时也将这9种物质记载为“有机酸”。肠内细菌通过将氨基酸代谢，而产生苯酚、对甲酚、吲哚、甲基吲哚、氨等。在本说明书中有时也将这5种物质记载为“腐败产物”。苯酚、对甲酚、吲哚、甲基吲哚、氨直接地给肠道带来障碍，同时在体内被吸收，还与各种疾病的发病有关。例如，吲哚在肝脏内受到硫酸结合，代谢为硫酸吲哚酚（インドキシル硫酸），从尿中被排泄，但对于肾功能低下的患者，不能排泄，血中浓度增加。硫酸吲哚酚被认为是肾病患者的尿毒症的主要因素之一，伴随血中浓度的增加，出现食欲不振、口臭、恶心、瘙痒感这样的尿毒症症状。另外，氨在肝脏中通过尿素循环而被解毒成尿素，在肝病等的肝功能低下的状态下，不能代谢血中的氨，血氨浓度增加。氨通过血脑屏障流入脑内时，引起由氨导致的脑障碍（肝性脑病），有时也形成昏睡的状态。本申请说明书中的“肝性脑病的预防或治疗药物”表示预防或改善肝性脑病的药物。另外，本申请说明书中的“肝性脑病”表示伴随重症肝炎、肝硬化等严重的肝功能障碍或者门静脉大循环短路，血氨浓度变高的症状，还表示作为其结果发作的昏睡、神经障碍等的症状。本申请说明书中的“尿毒症的预防或治疗药物”表示预防或改善尿毒症的药物。另外，本申请说明书中的“尿毒症”表示在肠道产生的腐败产物或它们的代谢物伴随肾脏的过滤功能下降而在体内蓄积，血中浓度变高的症状，还表示作为其结果发作的食欲不振、恶心、口臭、瘙痒感（例如可以列举透析瘙痒、尿毒症性瘙痒症等）等的症状。另外，对于“尿毒症的预防或治疗药物”，对于慢性肾功能不全患者而言，可以期待病情恶化的抑制、透析导入的延迟，进而可以期待心绞痛、心肌梗塞等的心血管疾病的预防和由心血管疾病产生的死亡率的减轻。作为本申请说明书中的“盐”，只要是与上式［I］所示的化合物形成制药学上可允许的盐，就没有特别限定，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐这样的磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、富马酸、单癸二酸盐这样的有机酸盐等的酸加成盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐。应予说明，盐中包含水合盐。上式［I］所示的化合物具有不对称中心，其为旋光物。上式［I］所示的化合物为了该目的，可以利用熟知的有机化学方法得到。上式［I］所示的化合物是国际公开第WO2010/095768号的实施例（Example）15-2中已经公开的化合物，可以利用该文献中记载的方法得到。另外，该化合物的晶体可以利用国际公开第WO2012/023598号中记载的方法得到。本专利技术中所述的药物可以通过常法来制造。对于本专利技术中所述的药物，含有的上式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐可以单独施用、或可以与药学或药剂学上可允许的添加剂一起施用。作为添加剂，可以使用常用的赋形剂或稀释剂，根据需要可以使用一般被使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂或者水性或非水性溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠内环境改善剂，其含有下式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分，[化学式2]

【技术特征摘要】
2016.06.20 JP 2016-1216211.肠内环境改善剂，其含有下式［I］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分，[化学式...

【专利技术属性】
技术研发人员：井尾房代，山本大辅，山本浩二，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP