2-呋喃丙烯醛类化合物在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了2‑呋喃丙烯醛类化合物在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用。本发明专利技术发现的2‑呋喃丙烯醛类化合物可以抑制人类γ型疱疹病毒的裂解复制，与上市药物阿昔洛韦相比，表现出毒性较小的同时，所表现的活性相当。因此，此类化合物在治疗KSHV、EBV感染引起的相关疾病中具有良好的应用前景。

2 furanacryloyl aldehyde compounds in the preparation of anti human gamma herpesvirus application in medicine

The present invention discloses 2 furan propylene aldehyde compounds in the preparation of anti human gamma herpesvirus application in medicine. The present invention found 2 furanacryloyl aldehyde compounds can inhibit human gamma herpesvirus lytic replication, compared with the listed drug acyclovir, showed less toxicity at the same time, a performance of the activities. Therefore, these compounds have good prospects for the treatment of KSHV and EBV infection related diseases.

【技术实现步骤摘要】
2-呋喃丙烯醛类化合物在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用
本专利技术涉及生物制药领域，具体地，涉及2-呋喃丙烯醛类化合物在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用。
技术介绍
人类γ疱疹病毒有两种亚型，包括卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)和EB病毒(EBV)。卡波氏肉瘤相关疱疹病毒又名人类8型疱疹病毒(HHV-8)，属γ亚型疱疹病毒。EB病毒又叫人类4型疱疹病毒(HHV-4)。KSHV和EBV属于同一属型的疱疹病毒，同源性强。常称姐妹疱疹病毒。KSHV最早是由美国哥伦比亚大学病理学家Chang等于1994年用代表性差异分析法在卡波氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma,KS)患者的肉瘤组织中发现。为双链DNA病毒，基因组全长约140kb。EB病毒是1964年Epstein和Barr最先从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkittlymphoma)体外培养的淋巴瘤细胞系中，用电镜发现的一种新的疱疹病毒，并命名为EB病毒。EBV的基因组与KSHV一样为双链DNA，长度172kb，二者均编码约100个基因。KSHV与EBV也是少数的肿瘤疱疹病毒。二者均与多种恶性肿瘤相关。KSHV能引起多种恶性肿瘤其中包括：其中包括卡波氏肉瘤(Kaposissarcoma,KS)，原发性渗出性淋巴瘤(primaryeffusionlymphoma,PEL)，多中心卡斯特莱曼病(multicentricCastlemandisease,MCD)。与EBV相关的人类疾病有传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染、EBV相关嗜血淋巴组织细胞增生症、Burkitt’s淋巴瘤、何杰金病、鼻咽癌等。KSHV与EBV感染细胞以后均存在两种不同的生命周期，即：潜伏复制周期和裂解复制周期。两者对KHSV相关疾病的发生发展都必不可少。潜伏期是为了维持病毒基因组在细胞与子代细胞的持续存在。裂解期可以在胞内大量复制，以破碎细胞的方式释放大量的具有感染性的病毒颗粒；一方面感染新鲜的细胞维持潜伏期的进行，另一方面促进肿瘤的发生发展。临床上应用抑制广谱的病毒复制的药物对KSHV和EBV相关疾病的治疗有明显的疗效。但目前药物种类过于单一，且活性较差，毒副作用明显。尽管现已上市新型嘌呤核苷类似物类药物如阿昔洛韦(Acyclovir)及其衍生药物对α和β亚型疱疹病毒感染均有较，但应用在肿瘤病毒EBV与KSHV疗效明显减弱，目前临床上尚无特异性针对人类γ型疱疹病毒裂解复制的药物。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的上述不足，提供一类可以抑制人类γ型疱疹病毒裂解复制的化合物。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下方案予以实现的：2-呋喃丙烯醛类化合物在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用，所述2-呋喃丙烯醛类化合物具有式(Ⅰ)所示结构式：其中，R1为氢或烷基；R2和R3独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、取代的氨基或糖苷；X为O或S。作为优选实施方案，式(Ⅰ)中R1为氢或C1～C6的烷基；R2和R3独立选自氢、甲基、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6烷氧基、苯基、氨基或糖苷。更优选地，所述R2和R3形成环。最优选的，所述R2和R3形成的环为环己基或取代的环己基。以上术语“烷基”是用于表示饱和烃基，C1～C6的烷基是指含有1～6个碳原子的饱和烃基。最优选地，所述2-呋喃丙烯醛类化合物具有以下结构式之一：所述药学上可接受的盐类为与酸或碱形成的药学上可接受的盐。2-呋喃丙烯醛类化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂所构成的组合物在制备治疗和/或预防由人类γ疱疹病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，所述的2-呋喃丙烯醛类化合物如式(Ⅰ)所示结构式：其中，R1为氢或烷基；R2和R3独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、取代的氨基或糖苷；X为O或S。所述的药物为抑制γ疱疹病毒的裂解复制的药物，所述γ疱疹病毒为卡波氏肉瘤相关疱疹病毒和/或EB病毒。同时，本专利技术提供了抗人类γ型疱疹病毒感染的药物组合物，其中含有有效剂量的式(I)所述的化合物。本专利技术通过在细胞水平进行抗KSHV及EBV裂解复制抑制的筛选实验，发现一类新型2-呋喃丙烯醛类化合物可以有效抑制KSHV及EBV的裂解复制，且细胞毒性很小。此类2-呋喃丙烯醛类化合物可用于治疗或预防KSHV、EBV感染引起的相关疾病其中包括：经典型卡波西氏肉瘤(Classic-KS)、艾滋病相关型卡波西氏肉瘤(AIDS-KS)、器官移植相关型卡波西氏肉瘤(post-transplantKS)、Burkitt’s淋巴瘤、何杰金病、鼻咽癌等。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的效果：本专利技术首次发现一类可以抑制人类γ型疱疹病毒裂解复制的化合物，本专利技术所述的化合物将在以下方面具有良好的应用前景：治疗KSHV相关疾病：1.鉴于本专利技术所述化合物的高效抑制KSHV裂解复制：因此所述化合物可用于治疗KSHV导致的相关恶性肿瘤，如：经典型卡波西氏肉瘤(KS)。Grundhoff等曾在研究工作中报道，KSHV的裂解复制是KS维持的重要条件，抑制KSHV的裂解复制可引起KS肉瘤的萎缩和消失(GrundhoffandGanem,2004.J.Clin.Invest.113:124-136)。2.鉴于本专利技术所述化合物可有效抑制KSHV裂解复制，因此本专利技术所述化合物可用于治疗艾滋病相关型卡波西氏肉瘤(AIDS-KS)。研究证实，共感染HIV和KSHV比单纯感染KSHV具有更高的KS发病几率，且病程进展迅速，致死率也明显增高。目前AIDS-KS已成为AIDS患者最主要的致死性并发症。临床上对于AIDS及AIDS-KS的治疗常采用HAART疗法，能有效降低病人体内HIV拷贝数，并可提高病人的免疫力，一定程度上降低了AIDS-KS的发病率，但HAART是通过抑制HIV从而治疗AIDS-KS并不是针对KS疾病的病原体KSHV，目前仍无报道证实HAART疗法对KSHV有直接作用。此外，部分AIDS患者在接受HAART治疗的最初阶段由于体内CD4+T细胞数增高常会引起免疫重建炎症综合征(Immunereconstitutioninflammatorysyndrome,IRIS)，许多患者会在此阶段表现出卡波西氏肉瘤的快速发病(Connicketal.,2004.ClinInfectDis.39:1852-5)。可见HAART对于治疗AIDS-KS还显不足。本专利中所述化合物与HAART疗法共同用药治疗AIDS-KS可作为更有效的疗法。3.本专利技术所述化合物可用于治疗器官移植患者接受免疫抑制治疗后发生的KS。器官移植患者为了减少自身免疫系统对外源器官的排斥作用，常需进行免疫抑制治疗。但在使用免疫抑制剂后，部分患者出现器官移植后肿瘤，包括的器官移植后KS。对于这种情况，患者不得不停止免疫抑制治疗，承受失去移植的器官的可能性。本专利技术所述化合物可有效抑制KSHV的裂解复制，当与免疫抑制剂联合使用时，可减少器官移植后KS的发病或使已发病的KS消退。治疗EBV引起的相关疾病：EBV能感染95％以上的成人，是少数仅有的能导致肿瘤发生的病毒。它是一系列肿瘤发病与进程促进的病原体，其中包括：单核细胞坏死症、AIDS相关的淋巴瘤、移植性的淋巴细胞增殖病、霍奇金淋巴瘤、伯基利淋巴瘤、还有地方性的鼻咽癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑呋喃丙烯醛类化合物及其药学上可接受的盐类或脂类在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用，所述2‑呋喃丙烯醛类化合物具有式(Ⅰ)所示结构式：

【技术特征摘要】
1.2-呋喃丙烯醛类化合物及其药学上可接受的盐类或脂类在制备抗人类γ疱疹病毒药物中的应用，所述2-呋喃丙烯醛类化合物具有式(Ⅰ)所示结构式：式(Ⅰ)；其中，R1为氢或烷基；R2和R3独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、取代的氨基或糖苷；X为O或S。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1为氢或C1～C6的烷基；R2和R3独立选自氢、甲基、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6烷氧基、苯基、氨基或糖苷。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R2与R3形成环。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，R2与R3形成环己基或取代的环己基。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐峻，袁岩，徐梦阳，钟灿榕，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44